目的:本課題旨在采用乳化-冷凍干燥技術(shù)直接制備黃體酮納米晶注射液。通過處方篩選、制備工藝優(yōu)化,制得粒徑均勻且穩(wěn)定性良好的黃體酮納米晶注射液,并對(duì)所制備的黃體酮納米晶注射液進(jìn)行體外、體內(nèi)的初步評(píng)價(jià)。方法:采用乳化法制備黃體酮微乳劑,再結(jié)合冷凍干燥技術(shù)來除去溶劑以獲得黃體酮納米晶粉針劑,以粒徑、粒徑分布(PDI)、ζ-電位為指標(biāo)對(duì)處方和工藝進(jìn)行篩選;結(jié)合差式掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射法(XRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)以及傅里葉變換紅外光譜法(FT-IR)對(duì)黃體酮納米顆粒的結(jié)構(gòu)和晶型進(jìn)行表征;通過體外溶出度實(shí)驗(yàn)考察黃體酮納米晶注射液的體外溶出行為;建立LC-MS聯(lián)用法以測(cè)定SD大鼠的血藥濃度,以市售黃體酮油注射劑為參比,研究黃體酮納米晶注射液在SD大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為;通過研究實(shí)現(xiàn)了乳化、冷凍干燥直接制備黃體酮納米晶注射液,與介質(zhì)研磨法相比,本方法可以避免污染,防止降解。結(jié)果采用優(yōu)化的處方和工藝制得的黃體酮納米晶粉針劑成形良好,疏松多孔,加入生理鹽水后能夠輕易分散。獲得的納米晶注射液粒徑分布集中(PDI值在0.28左右),在700 nm左右,且具有一定的ζ-電位(-6.0左右)。在25℃的室溫條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究表明混懸劑能夠在6天內(nèi)保持良好的穩(wěn)定性。而凍干粉針劑在4℃的條件下貯藏3個(gè)月,仍能保持良好分散性。差示掃描量熱法分析顯示,黃體酮納米晶注射液的熔融吸熱峰與黃體酮原料藥特征吸熱峰類似,相變溫度未發(fā)生大的改變。X射線粉末衍射結(jié)果表明,黃體酮原料藥和納米晶注射液的特征衍射峰基本吻合。紅外光譜圖顯示,化合物吸收峰未發(fā)生改變,表明納米晶無新的化學(xué)鍵產(chǎn)生,二者具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)。綜合以上表征,說明黃體酮納米晶注射液晶型穩(wěn)定,與原料藥一致。體外溶出試驗(yàn)顯示,相比于原料藥,黃體酮納米晶顆粒的溶出速度有了明顯的提高,在0.083 h內(nèi)釋放超過94%。而體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,黃體酮納米晶注射液的達(dá)峰時(shí)間為0.50±0.39 h,顯著短于市售黃體酮油注射劑,Cmax和AUC0-∞分別為93.35±28.28μg/L和314.66±36.38μg/L*h,是后者的3.76倍和1.85倍。黃體酮納米晶注射液的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)顯示注射液的pH值在4-9的范圍內(nèi),符合注射液質(zhì)量要求。結(jié)論:采用乳化法結(jié)合冷凍干燥技術(shù)制備的黃體酮納米晶注射液的顆粒細(xì)小,粒徑分布集中,穩(wěn)定性良好,為單一的穩(wěn)態(tài)晶型。體外溶出度實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,制備的納米晶注射液溶出速率得到了明顯改善,且生物利用度高于市售油注射劑。該制備方法能耗低,制備工藝簡(jiǎn)單,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本研究為改善難溶性藥物的溶出速率及提高生物利用度提供了參考和思路。
【學(xué)位單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖１－１黃體酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式逡逑ｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ），別名孕酮、助孕素、孕烯二酮，化學(xué)名子式為Ｃ２］Ｈ３０２，其在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇、溶。黃體嗣的熔點(diǎn)為１２８？１３１°Ｃ，比旋度為＋１８６°？

圖２－１黃體酮紫外全波長(zhǎng)掃描圖逡逑知，在２００－４００邋ｎｍ范圍內(nèi)，黃體酮在２４１ｎｍ波長(zhǎng)處有最，故選用２４１ｎｍ作為黃體酮ＨＰＬＣ的檢測(cè)波長(zhǎng)。逡逑件逡逑

圖２－２對(duì)照品溶液色譜圖逡逑

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本文編號(hào)：2820721