發(fā)布時間：2020-09-11 23:06

　　 藥-藥成鹽可以將兩種或兩種以上的藥物活性成分(API)通過成鹽的方式制成一種物質(zhì),通常不改變藥物的藥理活性,同時可以調(diào)節(jié)所涉及API的溶解性、引濕性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì),因此近年來受到了廣泛關(guān)注。糖尿病是一種因胰島素抵抗或缺乏而引起血糖水平升高的慢性代謝性疾病。據(jù)統(tǒng)計全球現(xiàn)有超過四億兩千萬的糖尿病患者(90%為2型糖尿病),并且患病率有逐漸增加的趨勢。糖尿病患者體內(nèi)的血小板水平紊亂,導(dǎo)致其發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險遠(yuǎn)高于非糖尿病者。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示心血管疾病已經(jīng)成為糖尿病患者死亡的主要原因。因此,對于糖尿病患者來說,心血管疾病的預(yù)防顯得尤為重要。二甲雙胍作為一種雙胍類降糖藥,是治療2型糖尿病的一線用藥,市售多為其鹽酸鹽的形式(鹽酸二甲雙胍)。阿司匹林可以抑制血小板的凝集,防止動脈粥樣硬化和血栓等的形成,被廣泛用于心血管疾病的預(yù)防。因此臨床上多將阿司匹林與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用以預(yù)防糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生。本論文基于二甲雙胍亞胺基(pKa=13.8)與阿司匹林的羧酸基(pKa=3.5)pKa差值大于3,根據(jù)pKa理論二者易于成鹽的特點,開展了二甲雙胍與阿司匹林的成鹽(二甲雙胍乙酰水楊酸鹽)研究并獲得三種晶型:form I,H1和H2,分別通過單晶X-射線衍射(SCXRD)、粉末X-射線衍射(PXRD)、熱重分析儀(TGA)、差示掃描量熱儀(DSC)、紅外光譜儀(IR)、水分滴定儀等進行表征。通過將等摩爾比的二甲雙胍與阿司匹林在丙酮中攪拌反應(yīng)制得的form I晶型為無水合物。進一步通過丙酮溶液冷卻結(jié)晶制得form I單晶,經(jīng)SCXRD分析屬于單斜晶系,空間群為P2_1/c,晶胞參數(shù)a=9.9824,b=10.9183,c=15.2732,α=90.00?,β=107.315?,γ=90.00?,晶胞體積為1589.18?~3。通過將form I粉末放置于≥75%相對濕度(RH)下制得的H1晶型為半水合物,失水溫度為92.66°C;在制備得到H1粉末的邊緣同時得到單晶,經(jīng)SCXRD分析屬于三斜晶系,空間群為P-1,晶胞參數(shù)a=9.0858,b=11.9718,c=16.5784,α=69.90?,β=75.11?,γ=67.88?,晶胞體積為1551.83?~3。通過將等摩爾比的二甲雙胍與阿司匹林在含5%水的丙酮溶液中攪拌反應(yīng)生成的固體粉末放置于≥75%RH下制得H2晶型,為一水合物,失水溫度為74.09°C。目前尚未制得H2的單晶。進一步開展了二甲雙胍乙酰水楊酸鹽三種晶型(form I,H1和H2)之間轉(zhuǎn)換關(guān)系的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)form I在≥75%RH條件下可轉(zhuǎn)晶為H1,而H1在80/90/100?C加熱脫水后可轉(zhuǎn)晶為form I;H2在80?C加熱脫水后可轉(zhuǎn)晶為form I。結(jié)合掃描電鏡和偏光顯微鏡等對form I在高濕條件下轉(zhuǎn)晶為H1晶型的機制進行研究,根據(jù)實驗結(jié)果提出了由特定親水性晶面011/0-1-1介導(dǎo)的form I溶解后重結(jié)晶形成H1的轉(zhuǎn)晶機制假設(shè)。進一步開展引濕性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種晶型引濕性順序為:無水合物form I半水合物H1一水合物H2。為了模擬胃內(nèi)的溶解速率,采用pH1.2的緩沖液作為溶解介質(zhì),在37°C分別開展了對二甲雙胍乙酰水楊酸鹽、鹽酸二甲雙胍及阿司匹林的固有溶解速率測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍乙酰水楊酸鹽,鹽酸二甲雙胍和阿司匹林的固有溶解速率分別為0.011mmol cm~(-2) min~(-1),0.029mmol cm~(-2) min~(-1),0.003mmol cm~(-2) min~(-1)。與阿司匹林相比,二甲雙胍乙酰水楊酸鹽的固有溶解速率提高了3倍多;與鹽酸二甲雙胍相比,二甲雙胍乙酰水楊酸鹽的固有溶解速率降低了一半多,由此推測二甲雙胍與阿司匹林成鹽后對由二者溶解性引起的胃腸道副作用可能具有一定緩解作用。進一步對比考察了二甲雙胍乙酰水楊酸鹽與阿司匹林在pH1.2緩沖液中的水解速率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與阿司匹林相比,二甲雙胍乙酰水楊酸鹽的水解速率明顯減小,說明其在胃環(huán)境中較為穩(wěn)定。本論文進一步在不同影響因素下(40?C、60?C、45%RH、60%RH、75%RH和5500 lx),將上述三種晶型分別放置10天,采用高效液相色譜法考察其化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種晶型的穩(wěn)定性存在一定差異,其中以無水合物form I最為穩(wěn)定。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R917
【部分圖文】：

晶 X-射線衍射分析，確認(rèn)所析出不溶性固體為化學(xué)計量比為 1:1 的二甲阿司匹林形成的鹽型（MET-ASP）——鹽酸二甲雙胍乙酰水楊酸鹽（form體表征分析結(jié)果如下。.2 粉末 X-射線衍射分析（PXRD）對鹽酸二甲雙胍、阿司匹林、二甲雙胍游離堿和 2.2.2.2 制得的白色固體末 X-射線衍射分析，結(jié)果如圖 2.2 所示，鹽酸二甲雙胍的特征衍射峰（2 .6 、22.3 、28.2 和 35.4 ；阿司匹林的的特征衍射峰（2 ）為 7.7 、15.5 、 31.4 ，二甲雙胍游離堿的的特征衍射峰（2 ）為 15.7 、16.2 、16.5 、17.2 、23.1 、25.8 和 29.2 ，而 2.2.2.2 制得的白色固體與鹽酸二甲雙胍、二游離堿和阿司匹林的特征衍射峰均不相同，在 2 為 9.4 、10.0 、12.0 、15.2 、18.7 、19.5 、20.6 、23.2 、24.9 和 27.2 處存在特征衍射峰，說明 2.得的白色固體為一種新的固體形態(tài)。

二甲雙胍與阿司匹林的成鹽研究 單晶 X-射線衍射分析（SCXRD）通過冷卻析晶的方式（2.2.2.3）可以制得用于單晶 X-射線衍射分析的晶體（在光學(xué)顯微鏡下選取衍射點較好的單晶進行測定，結(jié)果顯示所得晶體為量比1:1的二甲雙胍與阿司匹林形成的無水合物——二甲雙胍乙酰水楊酸 2.3），屬于單斜晶系，空間群為 P21/c，不對稱單元中含有一個二甲雙胍一個阿司匹林分子，晶胞參數(shù) a=9.9824，b=10.9183，c=15.2732，α=90.00o，7.315o，γ=90.00o，晶胞體積 1589.18 3，晶胞內(nèi)分子數(shù) Z=4，計算所得晶為 1.293g/cm3，具體晶體學(xué)參數(shù)如表 2.1 所示。通過單晶模擬所得的粉末 X衍射圖譜（如圖 2.4 所示）與 2.2.2.2 制得的白色粉末的 X 射線衍射圖譜說明 2.2.2.2 制得的白色粉末即為二甲雙胍乙酰水楊酸鹽，且具有較好的純

.4 二甲雙胍乙酰水楊酸鹽（form I）的實測 PXRD 圖譜和單晶模擬 PXRD 圖譜比較ure 2.4 Comparison of experimental amd calculated PXRD patterns of MET-ASP (form I二甲雙胍乙酰水楊酸鹽（form I）的單晶結(jié)構(gòu)可以看出，在阿司匹林分子 O4 原子上沒有發(fā)現(xiàn)氫原子，同時在二甲雙胍分子中多了一個氫原子，司匹林羧酸上的氫原子轉(zhuǎn)移到二甲雙胍分子上，表明所得的化合物為一個同時阿司匹林羧酸中 C7 O3 和 C7 O4 的鍵長差值小于 0.03 [54]，也進一了羧酸根離子的形成。通過對二甲雙胍乙酰水楊酸鹽（form I）晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)一個二甲雙胍分子與一個阿司匹林分子通過氫鍵 N2-H2A···O3 (2.92 1-H1A···O4(2.84 )形成一個二聚體（如圖 2.5a 所示）；相鄰的二聚體通2B···O3(2.84 )氫鍵和 N1-H1B···O4(2.83 )氫鍵沿著 a 軸連接形成一個伸的鏈狀結(jié)構(gòu)（如圖 2.5b 所示）；相鄰的鏈狀結(jié)構(gòu)通過氫鍵 N4 H4B··· )連接形成空間三維結(jié)構(gòu)（如圖 2.5c 所示）；分子內(nèi)氫鍵 N2-H2B···N4，N

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本文編號：2817297