目前,國(guó)內(nèi)有關(guān)微環(huán)境pH_M調(diào)控技術(shù)應(yīng)用在難溶性藥物制劑研究中的報(bào)道不多,而此技術(shù)成本低、工藝簡(jiǎn)單、無(wú)需特殊的設(shè)備的優(yōu)點(diǎn),使之在工業(yè)生產(chǎn)中具有良好的應(yīng)用前景。因此,本文以格列吡嗪為模型藥物,制備了基于微環(huán)境PHM調(diào)控技術(shù)的格列吡嗪緩釋片,并對(duì)其釋藥機(jī)理、比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行研究。本文采用了差示掃描量熱法(DSC)、傅里葉變換紅外光譜法(FT-IR)、高效液相色譜法(HPLC)評(píng)價(jià)格列吡嗪與輔料、pH調(diào)節(jié)劑的相容性。DSC結(jié)果顯示,格列吡嗪的特征峰約在208°C處,乳糖、硬脂酸鎂以及不同的pH調(diào)節(jié)劑令其特征峰位發(fā)生變化,表明它們與格列吡嗪可能不相容;FT-IR結(jié)果表明,混合物樣品與格列吡嗪的特征吸收條帶無(wú)明顯差別;HPLC分析結(jié)果顯示10天內(nèi)格列吡嗪的質(zhì)量分?jǐn)?shù)及有關(guān)物質(zhì)的含量無(wú)明顯變化,結(jié)果表明,格列吡嗪與輔料及pH調(diào)節(jié)劑相容。本文制備了格列吡嗪包合物,采用了 DSC與FT-IR對(duì)其進(jìn)行鑒別;在pH1.2及pH6.8介質(zhì)中,對(duì)其溶出速度進(jìn)行評(píng)價(jià)。以HPMC為緩釋骨架材料,在處方中加入pH調(diào)節(jié)劑,制備了基于微環(huán)境pH調(diào)控的格列吡嗪緩釋片。實(shí)驗(yàn)對(duì)影響藥物釋放的處方內(nèi)因素進(jìn)行考察,包括HPMC的粘度、填充劑的種類、pH調(diào)節(jié)劑的種類和用量。將HPMCK4M、HPMCK100LV、乳糖、MgO、無(wú)水磷酸氫鈣的用量選擇為實(shí)驗(yàn)因素,以處方制得的片劑在2 h、8 h、24 h的藥物累放量、以及在pH 6.8及pH 1.2兩種介質(zhì)中釋藥行為相似性(f2,相似因子)為響應(yīng)指標(biāo),采用D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明,優(yōu)化處方制得的片劑在兩種釋放介質(zhì)中的釋藥行為相似(f2=73.0),藥物的釋放行為呈pH非依賴。對(duì)選定的3個(gè)處方的緩釋片釋藥數(shù)據(jù)采用不同釋藥模型進(jìn)行擬合,確定了它們的釋藥行為符合Higuchi模型,釋藥機(jī)制是擴(kuò)散與溶蝕兩者共同作用的結(jié)果,以擴(kuò)散機(jī)制為主,骨架溶蝕為輔。采用酸堿指示劑法對(duì)緩釋片內(nèi)部微環(huán)境pH_M進(jìn)行表征;通過(guò)緩釋片的水化、溶蝕試驗(yàn)確定緩釋片的膨脹、溶蝕行為;采用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定骨架片的凝膠特性,確定了影響藥物釋放、骨架片水化、溶蝕的原因;主要是由pH調(diào)節(jié)劑的堿性、及其溶解度的差異所引起的。本文采用LC-MS/MS法測(cè)定格列吡嗪在血漿中的濃度,對(duì)自制格列吡嗪緩釋片進(jìn)行比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性研究。實(shí)驗(yàn)中,對(duì)6條健康成年比格犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行測(cè)定,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,受試制劑的C Omax 945.52士244.45(ng/mL)，Tmax為 3.67±0.82(h),AUC0-36為4773.59±1198.14(ng.h/mL)。方差分析結(jié)果表明,格列批V緩釋片在組內(nèi)和組間無(wú)明顯差異;采用Wagner-Nelson法對(duì)格列吡嗪緩釋片的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行了研究;結(jié)果表明,格列吡嗪緩釋片在比格犬體內(nèi)能緩慢釋放,體內(nèi)外相關(guān)性良好。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2814773