目前,具有腫瘤高特異性和低毒性的新型治療模式-光動力學(xué)治療(PDT),以其無創(chuàng)高效的優(yōu)勢成為新型抗癌治療手段研究的熱點(diǎn)。光動力學(xué)治療發(fā)揮作用的三個基本因素是光敏劑、光源和氧氣。而乏氧是腫瘤微環(huán)境的一個顯著特征,大大限制了腫瘤光動力治療的效率,所以如何提高腫瘤組織的氧氣含量是實(shí)現(xiàn)腫瘤PDT高效治療的關(guān)鍵。本課題利用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)在腫瘤乏氧區(qū)域聚集的特點(diǎn),合成了具有巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能和自產(chǎn)氧特征的透明質(zhì)酸修飾的介孔普魯士藍(lán)納米材料(HA-PB)。低分子量透明質(zhì)酸可將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞,并且具有良好的生物相容性及腫瘤靶向性等特點(diǎn)。將其接枝于可高效負(fù)載藥物的介孔普魯士藍(lán)納米粒表面,使HA-PB被巨噬細(xì)胞吞噬至腫瘤乏氧區(qū)域,并將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞。其中M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的過氧化氫(H_2O_2)與具有類過氧化氫酶活性的普魯士藍(lán)反應(yīng)產(chǎn)生氧氣,實(shí)現(xiàn)體系自產(chǎn)氧功能。之后負(fù)載光敏劑吲哚箐綠(ICG),在近紅外激光照射下實(shí)現(xiàn)腫瘤光熱及光動力學(xué)協(xié)同治療。體外研究表明HA-PB可高效負(fù)載ICG,載藥率和包封率分別為57.6%和67.9%。體外釋藥結(jié)果表明,在酸性及透明質(zhì)酸酶存在的條件下,HA可從PB表面脫去或降解,釋放藥物,實(shí)現(xiàn)門控和藥物定點(diǎn)釋放。體外產(chǎn)熱及活性氧(ROS)試驗證明HA-PB/ICG在近紅外光激發(fā)下可將光能高效轉(zhuǎn)化為局部熱能,同時產(chǎn)生ROS。細(xì)胞實(shí)驗結(jié)果證明,HA-PB可被4T1細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞攝取,并能將M2型巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為M1型巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生H_2O_2。進(jìn)入4T1細(xì)胞后,在近紅外激光照射下,可產(chǎn)生ROS,誘發(fā)DNA斷裂,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞損傷和凋亡。抑制率結(jié)果表明HA-PB/ICG在近紅外光照射下可將ICG的細(xì)胞抑制率提高2.85倍,與M2型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)聯(lián)合作用后,細(xì)胞抑制率進(jìn)一步增強(qiáng)至4.03倍。彗星實(shí)驗結(jié)果表明,HA PB/ICG(37.9%)和HA-PB/ICG+M2(59.2%)在近紅外激光照射下對4T1細(xì)胞造成的損傷明顯高于原料藥ICG組(8.2%)。體內(nèi)選用4T1荷瘤小鼠為動物模型,結(jié)果表明HA PB/ICG可增強(qiáng)ICG在腫瘤部位的蓄積能力及滯留時間,在近紅外激光照射下,HA-PB/ICG可使腫瘤部位的溫度升至50.7℃,顯示出優(yōu)越的光熱轉(zhuǎn)換能力。免疫熒光及ROS冰凍切片結(jié)果表明,該遞藥體系可將腫瘤部位促瘤的M2型巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為抑瘤的M1型巨噬細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)體內(nèi)自產(chǎn)氧功能,緩解腫瘤的乏氧環(huán)境,降低微血管密度,抑制腫瘤血管生成。同時能夠提高PDT治療過程中ROS的產(chǎn)率,顯著增強(qiáng)光敏劑對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用。藥效學(xué)結(jié)果表明,HA-PB/ICG自產(chǎn)氧遞藥體系在近紅外激光照射下可顯著抑制腫瘤增殖,治療后的相對腫瘤體積V/V0僅為0.31,具有良好的腫瘤抑制效果。
【學(xué)位單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R917
【部分圖文】：

由于其在近紅外光區(qū)域具有優(yōu)異的光光熱和光動力學(xué)治療[27-29]。且 ICG 在近紅可以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)腫瘤的診療一體化，因此已治療中[30, 31]。然而作為一個有潛力的光敏溶液中穩(wěn)定性差、容易在體內(nèi)快速降解，缺的穩(wěn)定性和腫瘤特異性是一個亟待解決重要解決提供了一種有效的方法，納米粒可以d permeation and retention，EPR）特異性靶靶部位的蓄積[34, 35]。目前，基于 ICG 的納關(guān)注[36, 37]。Li 等合成了“智能”的葉酸（），提高了 ICG 在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)已證明 ICG 納米遞藥體系具有顯著的腫瘤瘤診療一體化[29, 31, 37]。這些研究結(jié)果都表內(nèi)穩(wěn)定性、循環(huán)時間及腫瘤靶向性等方面均得顯著增強(qiáng)。

靶部位的蓄積[34, 35]。目前，基于 ICG 的納關(guān)注[36, 37]。Li 等合成了“智能”的葉酸（，提高了 ICG 在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)已證明 ICG 納米遞藥體系具有顯著的腫瘤瘤診療一體化[29, 31, 37]。這些研究結(jié)果都表穩(wěn)定性、循環(huán)時間及腫瘤靶向性等方面均得顯著增強(qiáng)。圖 1 ICG 的結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Structure diagram of Indocyanine Gr

噬細(xì)胞和 M2 型巨噬細(xì)胞極化，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）和干擾素 γ（Interferon gamma，IFN-γ）能夠誘導(dǎo) TAMs 轉(zhuǎn)化為 M1 型巨噬細(xì)胞，而 IL-4、IL-10 和 Toll 樣受體可激活 M2 型巨噬細(xì)胞。研究表明巨噬細(xì)胞活化過程具有可塑、快速且可逆性特征，是一個動態(tài)過程，具有從免疫抑制的 M2 表型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤抑制的 M1 表型細(xì)胞的潛力。Kamat[75, 76]等已經(jīng)證明活化的巨噬細(xì)胞表面過量表達(dá)透明質(zhì)酸受體-CD44 受體，因此透明質(zhì)酸可以通過與其表面的CD44 受體結(jié)合，進(jìn)而被巨噬細(xì)胞吞噬，靶向巨噬細(xì)胞。Tran 等[77, 78]已經(jīng)證明低分子量的透明質(zhì)酸（截留分子量＜5kDa）作為免疫激活劑有利于 TAMs 向M1 型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，高分子量（截留分子量＞800kDa）有利于 TAMs 轉(zhuǎn)化為 M2 型巨噬細(xì)胞。Zanganneh[69]和 Song[68]等分別證明了四氧化三鐵納米粒和Man-HA-MnO2能夠?qū)?M2 型巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為 M1 型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而改善了腫瘤部位乏氧狀況，顯著抑制了腫瘤的增殖與擴(kuò)散，增強(qiáng)了化療藥物的敏感性。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2813185