本文關(guān)鍵詞：氯雷他定固體自乳化制劑的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：氯雷他定是具有三環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)的抗組胺藥,其作用是減緩由各類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)引發(fā)的癥狀,也普遍用于治療慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病和其他過(guò)敏性皮膚病。氯雷他定水溶性極差,在25°C水中的溶解度僅為3.3μg?m L-1,因此在口服制劑中易出現(xiàn)個(gè)體差異大和生物利用度較低的問(wèn)題。自乳化技術(shù)在改善藥物個(gè)體吸收差異和提高生物利用度方面有很大的優(yōu)勢(shì),但常規(guī)自乳化制劑通常是將油相、表面活性劑和助表面活性劑按一定比例混合后灌裝在軟膠囊中,存在著表面活性劑用量較大,容易引起胃腸道刺激及長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中可能發(fā)生泄漏或沉淀等問(wèn)題。為了解決上述這些問(wèn)題,本研究將氯雷他定制備成固體自乳化遞送系統(tǒng)(S-SEDDS),藥物溶解于合適的油相并高度分散在固體吸附載體中,加水后可以自發(fā)形成乳劑,S-SEDDS不但可以提高氯雷他定在體內(nèi)的生物利用度,并且避免了由于使用表面活性劑引起的胃腸道刺激。本制劑制備工藝簡(jiǎn)單,將固體自乳化顆粒裝在硬膠囊中,劑量準(zhǔn)確且服用方便,穩(wěn)定性好。在藥物性質(zhì)考察中,測(cè)定了氯雷他定在0.1mol?L-1鹽酸溶液、p H4.5醋酸鹽緩沖液、水以及p H6.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度,結(jié)果表明氯雷他定有p H依賴(lài)的特點(diǎn),溶解度的大小會(huì)隨著p H的升高而降低;測(cè)定了氯雷他定的油水分配系數(shù),氯雷他定在正辛醇/水溶液系統(tǒng)中的油水分配系數(shù)log P為2.25,表明該藥具有較強(qiáng)的脂溶性;考察了氯雷他定在不同油相、不同助溶劑中的溶解度,篩選出了溶解度較大的油相和助溶劑。在處方篩選中,首先進(jìn)行了單因素試驗(yàn),初步確定了各輔料的影響規(guī)律及用量的范圍�？疾炝宋捷d體、固體稀釋劑對(duì)制劑性質(zhì)的影響。結(jié)果表明,影響較為顯著的因素是吸附載體的用量以及固體稀釋劑種類(lèi)。在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,采用正交設(shè)計(jì)來(lái)優(yōu)化處方。以吸附載體的用量、助溶劑的用量和固體稀釋劑種類(lèi)為自變量,以溶出度、顆粒的流動(dòng)性和乳化后粒徑等為評(píng)價(jià)指標(biāo),經(jīng)SPSS軟件處理,得到了優(yōu)化處方,并經(jīng)驗(yàn)證后,最終確定了本品的固體自乳化膠囊的處方,并對(duì)制劑處方工藝進(jìn)行重復(fù)性考察,結(jié)果表明,本制劑工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控,重復(fù)性好,可滿(mǎn)足將來(lái)生產(chǎn)的需求。對(duì)優(yōu)化后的制劑進(jìn)行了體外評(píng)價(jià),通過(guò)X-ray衍射試驗(yàn)和光學(xué)顯微鏡觀察固體自乳化制劑的形態(tài),采用激光粒度分析儀測(cè)定了固體自乳化制劑加水乳化后粒徑的大小及分布,由X-ray試驗(yàn)結(jié)果和顯微鏡觀察可見(jiàn),固體自乳化制劑中沒(méi)有氯雷他定晶體析出,說(shuō)明氯雷他定在油相中以溶解的分子狀態(tài)存在于吸附載體的孔隙里。固體自乳化制劑加水后可自發(fā)形成粒徑2μm以下的乳劑,乳滴粒徑大小均勻。采用HPLC法建立本品中氯雷他定的含量測(cè)定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)研究,氯雷他定濃度在2~100μg?m L-1范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好、準(zhǔn)確度高、精密度良好,可用于氯雷他定S-SEDDS膠囊中氯雷他定的含量測(cè)定;建立了本品有關(guān)物質(zhì)的檢查方法,并對(duì)已知雜質(zhì)地氯雷他定的測(cè)定進(jìn)行了系統(tǒng)研究,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,結(jié)果表明本方法檢測(cè)靈敏度高,在強(qiáng)制破壞條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物與氯雷他定主峰分離度好,空白輔料和溶劑均不干擾對(duì)雜質(zhì)的測(cè)定,專(zhuān)屬性好,并且本方法有良好的精密度,可以用于固體自乳化膠囊中氯雷他定的有關(guān)物質(zhì)檢查;建立了本品溶出度的測(cè)定方法,氯雷他定濃度在0.2~20μg?m L-1范圍內(nèi)時(shí)線(xiàn)性關(guān)系較好、準(zhǔn)確高、精密度好,可用于測(cè)定氯雷他定S-SEDDS膠囊的溶出度。以市售片開(kāi)瑞坦作為對(duì)照,對(duì)氯雷他定S-SEDDS膠囊的體外溶出度進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià),結(jié)果表明氯雷他定S-SEDDS膠囊和市售制劑45min時(shí)溶出度均在80%以上。在穩(wěn)定性考察中,進(jìn)行了影響因素試驗(yàn),結(jié)果表明,本品在高溫、高濕、光照條件下放置10天,與0天相比,在光照試驗(yàn)條件下有關(guān)物質(zhì)略有增加,在高濕92.5%條件下增重明顯,其他指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化,所以本品應(yīng)注意避免光照,要密封防潮,根據(jù)本品影響因素結(jié)果,將本品貯藏條件定為遮光、密封保存;將樣品包裝后,進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的考察,與0天樣品比較,產(chǎn)品在外觀、含量、乳化后粒徑、溶出度和有關(guān)物質(zhì)等檢查項(xiàng)均無(wú)明顯變化,符合規(guī)定。在比格犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中,以市售片開(kāi)瑞坦作為對(duì)照,研究了自制氯雷他定固體自乳化膠囊的相對(duì)生物利用度。結(jié)果表明,與市售片相比,氯雷他定固體自乳化制劑Cmax顯著增加(Cmax=1146.54ng·L-1,而市售片Clarityne#174;Cmax=299.62ng·L-1);自制固體自乳化膠囊的AUC(0-∞)是參比制劑的3.68倍。對(duì)T1/2、Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)四個(gè)參數(shù)進(jìn)行方差分析可知,市售片劑和固體自乳化制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞))均有顯著性差異(P0.05),說(shuō)明氯雷他定S-SEDDS顯著提高了氯雷他定的體內(nèi)生物利用度。綜上所述,本制劑工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控、性質(zhì)穩(wěn)定,將氯雷他定制成固體自乳化制劑,不但解決了常規(guī)液體自乳化制劑表面活性劑用量大而引起的胃腸道刺激及長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生泄漏或沉淀等問(wèn)題,而且同樣可以顯著提高氯雷他定的體內(nèi)生物利用度,達(dá)到了制劑處方設(shè)計(jì)的目標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：固體自乳化遞送系統(tǒng) 氯雷他定 溶出度 藥代動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【目錄】：

• 主要縮略詞表5-6
• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 前言11-15
• 1 國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀11-12
• 2 立題依據(jù)12-13
• 2.1 背景介紹12-13
• 2.2 模型藥物基本性質(zhì)13
• 2.3 實(shí)用價(jià)值13
• 3 研究思路及內(nèi)容13-15
• 第一章 制劑處方研究15-25
• 1 儀器和試藥15-16
• 1.1 儀器15
• 1.2 藥品與試劑15-16
• 2 主藥基本性質(zhì)考察16-17
• 2.1 油水分配系數(shù)logP的測(cè)定16
• 2.2 在不同溶出介質(zhì)中的溶解度16-17
• 3 處方工藝的篩選和優(yōu)化17-23
• 3.1 處方基本組成17
• 3.2 油相與助溶劑的選擇17-18
• 3.3 吸附載體的選擇18
• 3.4 油與助溶劑用量的考察18-19
• 3.5 固體稀釋劑的篩選19
• 3.6 正交設(shè)計(jì)篩選處方19-21
• 3.7 樣品的制備21-22
• 3.8 制劑基本評(píng)價(jià)22-23
• 4 討論23-24
• 5 本章小結(jié)24-25
• 第二章 制劑質(zhì)量控制25-50
• 1 材料與儀器25-26
• 1.1 材料25
• 1.2 儀器25-26
• 2 方法和結(jié)果26-48
• 2.1 外觀性狀26
• 2.2 含量均勻度26
• 2.3 含量測(cè)定26-31
• 2.4 溶出度31-37
• 2.5 有關(guān)物質(zhì)37-48
• 2.6 粒徑測(cè)定48
• 3 本章小結(jié)48-50
• 第三章 制劑穩(wěn)定性研究50-54
• 1 材料與儀器50
• 1.1 材料50
• 1.2 儀器50
• 1.3 試藥50
• 2 考察方法與結(jié)果50-52
• 2.1 影響因素試驗(yàn)50-51
• 2.2 加速試驗(yàn)51-52
• 2.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)52
• 3 討論52-53
• 4 結(jié)論53-54
• 第四章 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究54-63
• 1 材料與儀器54
• 1.1 材料54
• 1.2 器材54
• 1.3 試藥54
• 1.4 受試動(dòng)物54
• 2 方法與結(jié)果54-61
• 2.1 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)54-58
• 2.2 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究58-61
• 3 本章小結(jié)61
• 4 討論61-63
• 全文總結(jié)與討論63-67
• 1 全文總結(jié)63-64
• 2 討論64-67
• 2.1 油相分散特點(diǎn)64
• 2.2 藥物吸收途徑64-66
• 2.3 可適用的藥物性質(zhì)分析66-67
• 參考文獻(xiàn)67-71
• 綜述71-74
• 參考文獻(xiàn)73-74
• 論著74-93
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷93-94
• 致謝94

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