【摘要】：Cenicriviroc是由武田公司和Tobira Therapeutics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種CCR5/CCR2雙重抑制劑,可以有效降低HIV1感染者體內(nèi)的病毒載量,延長(zhǎng)感染者的生存期,從而具有良好的市場(chǎng)前景。在Cenicriviroc的合成工藝研究中,我們主要進(jìn)行了以下幾方面的工作:1、以環(huán)戊酮為原料通過(guò)Schmidt反應(yīng)合成2-哌啶酮,避免了濃硫酸的使用帶來(lái)的后處理困難,環(huán)境污染嚴(yán)重以及副產(chǎn)物較多的問(wèn)題。2、在1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-哌啶酮的合成中,確定了合適的堿作為縛酸劑,減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生,以95%的高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。3、8-溴-1-(4-甲氧基卞基)-1,2,3,4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯的合成中,通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)找到了合適的溶劑和堿,能夠成功進(jìn)行Claisen-Schmidt反應(yīng)合環(huán),而又不至于堿性過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)物的水解。4、在5-羥甲基-2-巰基-1-丙基咪唑的合成中,使用1,3-二羥基丙酮為原料得到2,5-二取代的咪唑環(huán),相比傳統(tǒng)的方法Marckwald咪唑合成法,節(jié)省了原料成本。5、在5-羥甲基-1-丙基咪唑的合成中,使用綠色無(wú)污染的雙氧水作為氧化劑,鎢酸作為催化劑氧化脫硫,相較于原路線中強(qiáng)氧化劑濃硝酸的使用,減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生,也更加符合綠色化學(xué)的理念,優(yōu)化后的工藝更適合于工業(yè)應(yīng)用。賽樂(lè)西帕最初是由日本的新藥株式會(huì)社發(fā)明的具有新型、可以口服、有高度選擇性IP、長(zhǎng)效等特點(diǎn)的PGI2受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物,其活性成分能夠在血液中維持較長(zhǎng)的時(shí)間,而且它又同時(shí)具有高度選擇性和強(qiáng)效性PGI2受體激動(dòng)的作用效果。在賽樂(lè)西帕的合成研究中我們主要進(jìn)行了以下的工作。1、設(shè)計(jì)并完成了一條新的賽樂(lè)西帕的合成路線。以聯(lián)苯偶酮為原料與無(wú)水乙二胺過(guò)縮合反應(yīng)形成三元環(huán),升華硫氧化為吡嗪類(lèi)化合物,經(jīng)Chichibabin反應(yīng)形成氨基,與丙酮縮合成異丙基,水解得到長(zhǎng)鏈醇,最后經(jīng)一步取代反應(yīng)得到最終產(chǎn)物賽樂(lè)西帕。該路線避免了嚴(yán)苛的反應(yīng)條件,原料價(jià)格與試劑價(jià)格低廉,各步反應(yīng)產(chǎn)率都在80%以上,可用于工業(yè)生產(chǎn)。2、優(yōu)化原專(zhuān)利路線一中中間體V的合成,相較于原路線較高的反應(yīng)壓力,昂貴的原料和催化劑,我們以及價(jià)格相對(duì)低廉的γ-丁內(nèi)酯為原料,只需常溫常壓反應(yīng)。3、優(yōu)化原專(zhuān)利路線一中中間體IV的合成。原方法需要在190℃下反應(yīng),且產(chǎn)率只有56.5%,而且后處理過(guò)程繁瑣。通過(guò)優(yōu)化,我們降低反應(yīng)溫度至80℃,且產(chǎn)率提高至87%。
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R914

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2808371