發(fā)布時(shí)間：2020-08-28 16:04

　　 5-羥色胺再攝取抑制劑是市場(chǎng)上應(yīng)用最廣泛的一類抗抑郁藥,但在臨床使用中,其缺點(diǎn)也逐漸顯露出來(lái):(1)起效緩慢。發(fā)揮完全的抗抑郁作用往往需要3-6周時(shí)間;(2)臨床響應(yīng)值不高。對(duì)約30%的患者沒(méi)有治療效果;(3)不良反應(yīng)較多。包括惡心,嘔吐,腹瀉等胃腸道副作用在內(nèi)的一系列不良反應(yīng)。因此,人們開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑。沃替西汀就是其中一種重要的多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑,2011年被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥的治療。它主要以抑制5-羥色胺的再攝取為主,同時(shí)還對(duì)5-HT_3、5-HT_7、5-HT_(1D)受體有拮抗作用,對(duì)5-HT_(1B)和5-HT_(1A)受體有激動(dòng)作用。多靶點(diǎn)的作用模式使沃替西汀安全性較高,在老年人群中耐受性好。該藥自2014年投入市場(chǎng)以來(lái)銷售額穩(wěn)步增長(zhǎng),逐步逼近銷售額較高的艾司西酞普蘭,有良好的市場(chǎng)前景。但是,其惡心,嘔吐的胃腸道不良反應(yīng)等發(fā)生率相對(duì)較高,在長(zhǎng)期用藥中可能對(duì)患者的生活造成不便。前藥是一種常用的藥物修飾手段,常用于改善藥物溶解性,提高生物利用度以及降低不良反應(yīng)等。在本論文中,我們采用前藥策略對(duì)沃替西汀進(jìn)行化學(xué)修飾與生物學(xué)評(píng)價(jià),主要完成以下幾部分工作:1)獲得I、II兩類沃替西汀前藥分子共18個(gè),所有新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS確證。2)對(duì)化合物I_(1-10),II_(2-4)進(jìn)行5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外抑制活性測(cè)試,與沃替西汀及陽(yáng)性藥物氟西汀相比,發(fā)現(xiàn)前藥分子對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力有不同程度的降低。其中化合物I_9活性略低于沃替西汀,其IC_(50)值為8.06μM,I_4,I_6與I_8的活性明顯低于沃替西汀,IC_(50)分別為大于10μM、20.22μM和大于80μM,II系列化合物普遍對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力降低,提示我們的氨基酸修飾可能降低其對(duì)5-HT相關(guān)靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合能力。3)對(duì)部分化合物開(kāi)展體外穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明化合物I_(1-10)在人工胃液,腸液中較為穩(wěn)定,分解率小于10%。在肝微粒體代謝實(shí)驗(yàn)中,所有化合物代謝都較沃替西汀慢,其中I_8的半衰期最短(t_(1/2)=0.93 h),I_7的半衰期最長(zhǎng)(t_(1/2)=1155 h)。在血漿穩(wěn)定性考察中,所有測(cè)試化合物均會(huì)分解釋放出沃替西汀,其中化合物I_5分解較快,10 min內(nèi)約分解40%。4)對(duì)化合物I_5開(kāi)展大鼠單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。化合物I_5表現(xiàn)出良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),其代謝釋放的沃替西汀的達(dá)峰濃度C_(max)與原藥形式給藥的沃替西汀相當(dāng),平均滯留時(shí)間MRT_(0-t)為其2倍,藥時(shí)曲線下面積AUC_(0-t)則提高為其2.62倍,表明以前藥形式給藥的沃替西汀部分藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善,具有良好的應(yīng)用前景。
【學(xué)位單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R965
【部分圖文】：

全球約有 3.5 億人患有抑郁癥，是全球范圍內(nèi)致殘的第一大誘因。在美的人患有抑郁癥。但是在全球范圍內(nèi)，接受抑郁癥治療的患者不到實(shí)際患病人，在一些國(guó)家甚至還不到十分之一。因此，抑郁癥也被稱為“吞噬生命的黑為全球性危機(jī)，預(yù)計(jì)到 2020 年將成為僅次于心血管疾病的世界第二大疾病[1目前，我國(guó)的抑郁人群總數(shù)近億，約占總?cè)巳旱?7.3%，其中抑郁障礙患者人 億人，患病率 4.2%；焦慮障礙人數(shù)約為 0.41 億人，患病率為 3.1%。從近幾年的醫(yī)院市場(chǎng)銷售走勢(shì)看，到 2016 年，抗抑郁藥的銷售規(guī)模已突破 60 億元，并 年起每年以大于 10%的年增長(zhǎng)率在增長(zhǎng)。隨著社會(huì)壓力的增大，抑郁患者人升；另外根據(jù)網(wǎng)上調(diào)研結(jié)果，75%網(wǎng)民對(duì)抑郁癥的認(rèn)知存在不足，并且遭遇抑 7.5%的人選擇及時(shí)就醫(yī)，原因一方面是抑郁癥的概念在我國(guó)普及的程度較低人認(rèn)為病人出現(xiàn)情緒低落的原因主要是自我心境沒(méi)有調(diào)節(jié)好；另一方面，即使抑郁癥，也有很多人對(duì)藥物有抵觸情緒。因此，當(dāng)國(guó)人對(duì)抑郁癥的認(rèn)知度提高之郁的市場(chǎng)潛力將會(huì)爆發(fā)。

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文表 1-1 幾種常見(jiàn)抗抑郁藥物近幾年的全球銷售額Table 1-1 The global sales of several antidepressants in recent years額(百萬(wàn)美元) 2012 年 2013 年 2014 年 2015 年 201羅西汀 585.83 445.44 356.00 267.00 283拉法辛 476.41 491.80 421.00 392.62 378西酞普蘭 1119.08 1183.63 934.00 468.00 534替西汀 0.00 4.00 151.00 297.00 428

免地對(duì)胃腸道中 5-HT 水平造成一定程度的替西汀為作用于 5-HT 信號(hào)通路的多靶點(diǎn)化常數(shù)最小，表明其對(duì) SERT 的親和力相比于樣可能主要通過(guò)該靶點(diǎn)的作用對(duì)胃腸道中 不良反應(yīng)，若采用前藥策略對(duì)沃替西汀進(jìn)行一定程度上減輕沃替西汀對(duì)“5-HT 水平-胃Andersen 等[49]對(duì)沃替西汀與 SERT 的相變研究，結(jié)果表明以下的結(jié)合模型(如圖 2-代表沃替西汀與 SERT 的實(shí)際結(jié)合模式。在Asp98 的羧基形成了氫鍵，為沃替西汀與 S的苯環(huán)與亞基 B(黃色部分)形成疏水作用。此5-HT1B、5-HT3、5-HT7、5-HT1D都還沒(méi)有晶模式研究目前暫無(wú)報(bào)道。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 秦娟娟;劉振華;梁艷;劉鷹;張黎明;李云峰;;5-羥色胺及其受體與抑郁癥[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2012年05期

2 趙會(huì)娟;史義靜;劉琨;;抗抑郁藥種類概述及發(fā)展趨勢(shì)[J];河北化工;2010年02期

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本文編號(hào)：2807805