【摘要】：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種T、B淋巴細(xì)胞參與的慢性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病。關(guān)節(jié)炎癥、血管翳形成、滑膜增生、軟骨和骨損傷是RA的主要病理特征。越來(lái)越多的證據(jù)表明T淋巴細(xì)胞在RA的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用,T細(xì)胞亞群失衡和異�；罨瘏⑴cRA滑膜炎和免疫應(yīng)答。輔助性T(helper T,Th)細(xì)胞可以促進(jìn)RA關(guān)節(jié)組織破壞過(guò)程,活化的Th細(xì)胞可以通過(guò)分泌效應(yīng)性細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)這一炎癥過(guò)程。目前,RA的治療藥物主要是甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥、疾病調(diào)修藥和生物制劑。然而,這些藥物對(duì)關(guān)節(jié)炎癥只有部分緩解效果,并且存在明顯的胃腸道不良反應(yīng)、肝臟毒性和骨髓抑制等。因而,探索新的特異性治療靶點(diǎn),開(kāi)發(fā)新的治療RA靶向藥物,具有十分重要的臨床意義。免疫球蛋白D(Immunoglobulin D,IgD)包括分泌型IgD(secreted IgD,sIgD)和膜結(jié)合型IgD(membrane IgD,mIgD)。雖然在體內(nèi)IgD含量特別低,但在自身免疫性病中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。臨床發(fā)現(xiàn),除IgD型骨髓瘤患者的sIgD水平明顯升高,感染性疾病和自身免疫性疾病患者血清中的sIgD水平也較高,如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)等。這些發(fā)現(xiàn)引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)IgD在自身免疫性疾病作用的關(guān)注。高水平sIgD導(dǎo)致免疫性組織損傷和炎癥,關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型注射抗IgD抗體可顯著緩解關(guān)節(jié)炎癥。1980年在人類外周血T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有IgDR存在,而后在小鼠T細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了IgDR。sIgD通過(guò)與IgDR特異性結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):IgD與T細(xì)胞上IgDR相結(jié)合可致抗原特異性T細(xì)胞克隆增加。小鼠體外研究發(fā)現(xiàn),蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)抑制劑能抑制IgD誘導(dǎo)的IgDR表達(dá),因此,我們猜想IgD可能通過(guò)PTK信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)IgDR的表達(dá),從而激活下游的信號(hào)通路,產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)。PTK信號(hào)通路涉及的蛋白包括Src家族的淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶(Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase,Lck)和T細(xì)胞特異的Syk家族成員zeta相關(guān)蛋白70(zeta-associated protein 70,ZAP70)。Lck主要存在于T細(xì)胞中,參與T細(xì)胞的發(fā)育、分化和活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,是T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中最早被激活的上游信號(hào)分子之一,在介導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用。在受到某些外部因素刺激時(shí),Lck表達(dá)和活性異常,而參與RA和SLE等自身免疫性疾病。提示IgD-IgDR可能成為自身免疫性疾病的治療新靶點(diǎn),特異性阻斷IgD-IgDR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能成為RA的新的治療方法。課題組以IgD-IgDR為靶點(diǎn)成功將人IgD-Fc段與人IgG1-Fc段連接構(gòu)成IgD-Fc-Ig融合蛋白,并已申請(qǐng)專利,該融合蛋白旨在特異性阻斷IgD-IgDR通路,高選擇性抑制T細(xì)胞異常增殖、活化和分化。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清中IgD水平明顯高于健康對(duì)照者,IgD能明顯促進(jìn)RA患者外周血中T細(xì)胞增殖。IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯抑制RA患者外周血中T細(xì)胞增殖。那么IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎有無(wú)治療作用?IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎T細(xì)胞增殖、活化和分化有無(wú)影響?IgD-Fc-Ig融合蛋白能否調(diào)控T細(xì)胞上IgD-IgDR-Lck信號(hào)通路?目前尚不清楚。本課題擬以膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠為研究對(duì)象,觀察IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)大鼠CIA的治療作用及對(duì)T細(xì)胞增殖、活化和分化的影響,闡明IgD-Fc-Ig融合蛋白通過(guò)阻斷IgD-IgDR-Lck信號(hào)通路來(lái)抑制T細(xì)胞增殖、活化和分化的機(jī)制。該研究為進(jìn)一步揭示RA發(fā)病機(jī)制,闡明IgD-Fc-Ig融合蛋白治療RA的作用特點(diǎn)和機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目的:研究IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)大鼠CIA的治療作用,揭示IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)T細(xì)胞上IgD-IgDR-Lck-NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控作用。方法:1.Wistar雄性大鼠進(jìn)行CIA模型的建立。實(shí)驗(yàn)分組如下:正常組(Normal group)、關(guān)節(jié)炎模型組(CIA group)、IgD-Fc-Ig融合蛋白(1、3和9 mg/kg)組和依那西普(3 mg/kg)組。每組10只大鼠。每次給藥劑量都是按照大鼠體重進(jìn)行計(jì)算給藥,每3天給藥一次,均采用尾靜脈給藥。給藥時(shí)間為6周。正常組與CIA組根據(jù)大鼠體重采用尾靜脈注射方式給予生理鹽水進(jìn)行平行對(duì)照。2.每3天進(jìn)行一次體重、關(guān)節(jié)炎指數(shù)(arthritis index,AI)、足爪腫脹數(shù)(swollen joint count,SJC)以及足爪腫脹容積的測(cè)量和評(píng)估。計(jì)算胸腺和脾臟指數(shù)。脾臟和關(guān)節(jié)組織進(jìn)行HE染色,觀察病理學(xué)變化并對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。CCK-8檢測(cè)大鼠胸腺T細(xì)胞和脾臟B細(xì)胞的增殖能力。3.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同炎癥時(shí)期大鼠外周血和脾臟細(xì)胞中T細(xì)胞亞群的百分比:CD3~+總T細(xì)胞、CD3~+CD4~+Th細(xì)胞、CD3~+CD4~+CD25~+活化的Th(activated Th)細(xì)胞、Th1(CD4~+INF-γ~+)、Th2(CD4~+IL-4~+)、Th17(CD4~+IL-17~+)和Treg(CD4~+CD25~+Foxp3~+)細(xì)胞。4.酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和蛋白芯片技術(shù)檢測(cè)大鼠血清中炎癥因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α、MCP-1、Leptin和TIMP的水平變化情況。5.蛋白免疫印跡方法檢測(cè)大鼠脾臟組織中Lck、p-Lck、ZAP70 p-ZAP70、P38、p-P38、NF-κB和p-NF-κB蛋白表達(dá)情況。6.體外實(shí)驗(yàn):用CCK-8法檢測(cè)IgD對(duì)T細(xì)胞增殖的最佳濃度以及IgD-Fc-Ig融合蛋白單獨(dú)作用于正常T細(xì)胞的影響;CFSE法檢測(cè)IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)T細(xì)胞增殖的影響。7.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)IgD刺激的脾臟細(xì)胞中CD3~+總T細(xì)胞、CD3~+CD4~+Th細(xì)胞、CD3~+CD4~+CD25~+活化的Th細(xì)胞、Th1(CD4~+INF-γ~+)、Th2(CD4~+IL-4~+)、Th17(CD4~+IL-17~+)和Treg(CD4~+CD25~+Foxp3~+)細(xì)胞的百分比。8.蛋白免疫印跡方法檢測(cè)IgD刺激的脾臟細(xì)胞中Lck、p-Lck、ZAP70p-ZAP70、P38、p-P38、NF-κB和p-NF-κB蛋白表達(dá)情況。結(jié)果:1.IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)大鼠CIA有治療作用分析、評(píng)估不同炎癥時(shí)期CIA大鼠足爪炎癥指標(biāo),結(jié)果顯示IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯減輕CIA大鼠足爪腫脹。IgD-Fc-Ig融合蛋白能明顯降低CIA大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)、足爪腫脹數(shù)和足爪腫脹容積,恢復(fù)CIA大鼠降低的體重。2.IgD-Fc-Ig融合蛋白能夠降低CIA大鼠胸腺、脾臟指數(shù),抑制T/B細(xì)胞增殖,改善脾臟和關(guān)節(jié)病理變化相比正常組,CIA組大鼠胸腺、脾臟指數(shù)明顯增加;IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯降低CIA大鼠胸腺、脾臟指數(shù)。相比正常組,CIA組大鼠胸腺T細(xì)胞和脾臟B細(xì)胞增殖反應(yīng)增強(qiáng);IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯抑制CIA大鼠T、B細(xì)胞增殖。脾臟病理顯示:CIA組大鼠生發(fā)中心、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及淋巴濾泡數(shù)量明顯增多;IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯降低生發(fā)中心和淋巴濾泡數(shù)量,改善紅髓淤血。關(guān)節(jié)病理顯示:CIA大鼠關(guān)節(jié)中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、骨侵蝕以及滑膜細(xì)胞增生。IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和滑膜細(xì)胞增生。3.IgD-Fc-Ig融合蛋白調(diào)控CIA大鼠T細(xì)胞的分化和活化流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同炎癥時(shí)期外周血和脾臟細(xì)胞中T細(xì)胞亞群百分比。在炎癥后期,IgD-Fc-Ig融合蛋白給藥組明顯降低外周血淋巴細(xì)胞中CD3~+總T細(xì)胞、CD3~+CD4~+Th細(xì)胞、CD3~+CD4~+CD25~+活化的Th細(xì)胞的百分比。IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯降低脾臟細(xì)胞CD3~+總T細(xì)胞、CD3~+CD4~+Th細(xì)胞、CD3~+CD4~+CD25~+活化的Th細(xì)胞、Th1(CD4~+INF-γ~+)和Th17(CD4~+IL-17~+)細(xì)胞的百分比,增加Treg(CD4~+CD25~+Foxp3~+)細(xì)胞的百分比。IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)Th2(CD4~+IL-4~+)細(xì)胞的百分比無(wú)明顯影響。4.IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)CIA大鼠血清中炎癥因子水平的影響ELISA試劑盒和蛋白芯片技術(shù)檢測(cè)大鼠血清中炎癥因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α、MCP-1、Leptin和TIMP的水平變化情況。結(jié)果顯示:相比正常組,CIA組大鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α、MCP-1和Leptin水平明顯升高,TIMP水平明顯降低;相比于CIA組,IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯降低IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α、MCP-1和Leptin水平,升高TIMP水平。IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)IL-4水平無(wú)明顯影響。5.IgD-Fc-Ig融合蛋白下調(diào)CIA大鼠T細(xì)胞中p-Lck、p-ZAP70、p-P38和p-NF-κB65蛋白表達(dá)Western Blot結(jié)果顯示:與正常組大鼠相比,CIA組大鼠脾臟細(xì)胞中p-Lck、p-ZAP70、p-P38和p-NF-κB65蛋白表達(dá)明顯上調(diào);與CIA組大鼠相比,IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯下調(diào)p-Lck、p-ZAP70、p-P38和p-NF-κB65蛋白表達(dá)。6.體外實(shí)驗(yàn):IgD-Fc-Ig融合蛋白抑制IgD刺激的T細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:IgD(9μg/ml)在48h能明顯刺激T細(xì)胞的增殖,羧基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺脂(5,6-carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester,CFSE)法檢測(cè)顯示:IgD-Fc-Ig融合蛋白能明顯抑制IgD刺激的脾臟T細(xì)胞的增殖作用。而IgD-Fc-Ig融合蛋白單獨(dú)作用對(duì)正常T細(xì)胞無(wú)明顯影響。7.IgD-Fc-Ig融合蛋白調(diào)控IgD刺激的T細(xì)胞的分化和活化流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)IgD刺激的脾臟細(xì)胞中T細(xì)胞亞群的百分比。結(jié)果顯示:IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯降低IgD刺激的脾臟細(xì)胞中CD3~+總T細(xì)胞、CD3~+CD4~+Th細(xì)胞、CD3~+CD4~+CD25~+活化的Th細(xì)胞、Th1(CD4~+INF-γ~+)和Th17(CD4~+IL-17~+)細(xì)胞的百分比,增加Treg(CD4~+CD25~+Foxp3~+)細(xì)胞的百分比。IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)Th2(CD4~+IL-4~+)細(xì)胞的百分比無(wú)明顯影響。8.IgD-Fc-Ig融合蛋白下調(diào)IgD刺激的脾臟細(xì)胞中p-Lck、p-ZAP70、p-P38和p-NF-κB65蛋白表達(dá)Western Blot結(jié)果顯示:與Control組相比,在IgD刺激的脾臟細(xì)胞中,IgD明顯上調(diào)了p-Lck、p-ZAP70、p-P38和p-NF-κB65蛋白表達(dá),與IgD(9μg/ml)組相比,IgD-Fc-Ig融合蛋白明顯下調(diào)p-Lck、p-ZAP70、p-P38和p-NF-κB65蛋白表達(dá)。結(jié)論:1.IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)大鼠CIA有明顯的治療作用。2.IgD-Fc-Ig融合蛋白可能通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化、分化來(lái)調(diào)控T細(xì)胞功能。3.IgD-Fc-Ig融合蛋白可能通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞上IgD-IgDR-Lck-NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)大鼠CIA治療作用。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R965
【圖文】：

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文weight of CIA rats. (F) Effect of IgD-Fc-Ig fusion protein on systemic scoring in CIArats.*p< 0.05,**p < 0.01 vs Normal;#p< 0.05 vs CIA;$P < 0.05 vs IgD-Fc-Ig (9mg/kg)(n=10).4.2 IgD-Fc-Ig 融合蛋白降低 CIA 大鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)與正常組大鼠相比，CIA 模型組大鼠胸腺和脾臟明顯腫大，指數(shù)顯著升高；與 CIA 模型組大鼠相比，IgD-Fc-Ig 融合蛋白(9mg/kg)和依那西普明顯降低 CIA 大鼠胸腺和脾臟指數(shù)(圖 2)，依那西普對(duì) CIA 大鼠胸腺和脾臟指數(shù)抑制作用更強(qiáng)。

圖 3 IgD-Fc-Ig 融合蛋白對(duì) CIA 大鼠胸腺 T 細(xì)胞和脾臟 B 細(xì)胞增殖的影響。(A)比較各組間大鼠胸腺 T 細(xì)胞增殖的差異。(B) 比較各組間大鼠脾臟 B 細(xì)胞增殖的差異。Fig 3. Effect of IgD-Fc-Ig fusion protein on the proliferations of thymic T cells andspleen B cells in CIA rats. (A) The differences in proliferation of rat thymus T cellsbetween groups were compared. (B) The differences in proliferation of rat spleen Bcells between groups were compared.*p < 0.05 vs Normal;#p< 0.05 vs CIA (n=10).4.4 IgD-Fc-Ig 融合蛋白改善 CIA 大鼠脾臟和關(guān)節(jié)組織病理變化采用 H&E 染色法檢測(cè) CIA 大鼠脾臟和關(guān)節(jié)病理變化。取大鼠脾臟組織，經(jīng)石蠟包埋、組織切片和 H&E 染色，然后在光鏡下觀察脾臟組織病理改變。H&E

42圖 5 IgD-Fc-Ig 融合蛋白對(duì) CIA 大鼠不同炎癥時(shí)期外周血中 T 細(xì)胞亞群的影響。(A) 比較各組間不同炎癥時(shí)期大鼠外周血中CD3+總T 細(xì)胞百分比的差異。(B) 比較各組間不同炎癥時(shí)期大鼠外周血中 CD3+CD4+Th 細(xì)胞百分比的差異。(C) 比較各組間不同炎癥時(shí)期大鼠外周血中 CD3+CD4+CD25+活化的 Th 細(xì)胞百分比的差異。(D) 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè) D52 天大鼠不同炎癥時(shí)期外周血中 T 細(xì)胞亞群的百分比。Fig 5. Effect of IgD-Fc-Ig on T cell subsets in peripheral blood of CIA rats atdifferent stages of inflammation. (A) The difference in the percentage of CD3+total T

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8 記者 張曄　通訊員 劉寧春;一種有效治療冠心病的融合蛋白發(fā)現(xiàn)[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

9 毛磊;新型抗流感藥物有望面世[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

10 馮衛(wèi)東;抑制蛋白相互作用可成為治癌新方法[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 李玉龍;融合蛋白PML-RARα對(duì)NRF2信號(hào)通路的調(diào)控及機(jī)理研究[D];浙江大學(xué);2016年

2 羅剛;畢赤酵母表達(dá)重組豬促卵泡素的研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2019年

3 吉福志;融合蛋白anti-EGFR-iRGD對(duì)胃癌放療增敏作用與機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

4 茹毅;重組HSA/dTMP融合蛋白在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的高效表達(dá)及其活性研究[D];蘭州大學(xué);2016年

5 王梅竹;TAT-HSA-α-MSH融合蛋白的酵母表達(dá)及抑制中樞神經(jīng)炎癥的研究[D];蘭州大學(xué);2016年

6 殷艷婷;B類G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與功能研究[D];中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所);2017年

7 王維敏;長(zhǎng)效Fc-apelin-13融合蛋白對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟及心臟的保護(hù)作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

8 王海波;m_4AchR-Gilα融合蛋白的表達(dá)及功能的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2004年

9 蔣衛(wèi)民;HIV-1 p24和gp41融合基因載體的構(gòu)建以及融合蛋白在原核細(xì)胞中的表達(dá)[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

10 張意;酵母表達(dá)的MIP-2γ/GM-CSF融合蛋白的生物學(xué)功及其相關(guān)機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 韓樂(lè);IgD-Fc-Ig融合蛋白對(duì)大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎治療作用及對(duì)T細(xì)胞IgD-IgDR-Lck-NF-κB信號(hào)通路調(diào)控[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2019年

2 王娜;重組促血小板生成素模擬肽-人血清白蛋白融合蛋白的分離純化及穩(wěn)定性研究[D];蘭州大學(xué);2017年

3 汪坤;新蛭素與人IgG-Fc融合蛋白的表達(dá)純化和功能評(píng)價(jià)[D];天津大學(xué);2018年

4 張素婷;融合蛋白ΔA146Ply-SP0148經(jīng)黏膜途徑免疫對(duì)小鼠肺炎鏈球菌感染的保護(hù)效應(yīng)研究[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

5 王阿香;anti-PD-1/IL-15/IL-15Rα雙功能融合蛋白的制備及其生物學(xué)功能研究[D];鄭州大學(xué);2019年

6 趙東偉;人hAPRIL-Fc、hBAFF-Fc融合蛋白的原核高效表達(dá)、純化及功能鑒定[D];南京師范大學(xué);2015年

7 馬磊;家馬sAPRIL/Fc、sBAFF/Fc融合蛋白的高效表達(dá)、純化及生物活性檢測(cè)[D];南京師范大學(xué);2015年

8 周玲;預(yù)防宮頸癌的多價(jià)HPV L2疫苗的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

9 張小玉;GST-SRY融合蛋白原核表達(dá)和純化及組蛋白修飾在SOX9基因表達(dá)中的作用[D];大理大學(xué);2018年

10 胡雪麗;利用泛素融合蛋白研究DNMT1招募的分子機(jī)制[D];華東師范大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2806988