【摘要】：佐匹克隆(Zopiclone)是全球第一個(gè)非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥,其原研廠家為法國(guó)Sanofi-Aventis,該藥屬于國(guó)家藥物基本藥物目錄品種,其原料及制劑于2015年收入中國(guó)藥典(ChP)。佐匹克隆(包括其鹽、異構(gòu)體和單方制劑)納入精神藥品品種目錄(2013年版),按照第二類精神藥品管理。佐匹克隆上市使用時(shí)間久遠(yuǎn),1984年12月賽諾菲公司的佐匹克隆片最早在法國(guó)批準(zhǔn)上市,目前全球已經(jīng)有80多個(gè)的國(guó)家批準(zhǔn)佐匹克隆上市。在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的2018年底須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)289個(gè)品種目錄中佐匹克隆片位于第203號(hào),需要開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。本論文主要就其關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行研究,開展虛擬生物等效性實(shí)驗(yàn),為其一致性評(píng)價(jià)提供藥學(xué)研究的相關(guān)依據(jù)。本文從三個(gè)方面進(jìn)行研究,第一部分是佐匹克隆原料藥理化性質(zhì)的研究,包括以下四個(gè)部分:1.選擇合適的介質(zhì),借助藥物固有溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀測(cè)定不同來(lái)源佐匹克隆原料藥固有溶出速率。結(jié)果表明,三家國(guó)內(nèi)企業(yè)與原研企業(yè)生產(chǎn)的佐匹克隆原料藥的固有溶出速率并未存在明顯的差異性。佐匹克隆原料藥的合成工藝雖有所不同,但制劑溶出行為的差異與其原料藥合成工藝無(wú)關(guān),而與制劑的處方及生產(chǎn)工藝相關(guān)。2.本文建立了專屬性強(qiáng)的佐匹克隆(片)的HPLC含量測(cè)定方法,避免主要雜質(zhì)在相同檢測(cè)波長(zhǎng)下對(duì)主成分測(cè)定的干擾。此基礎(chǔ)上測(cè)定了平衡溶解度及表觀油水分配系數(shù),結(jié)果可得佐匹克隆是高溶解性藥物,它的溶解度隨pH的增加而降低。在低pH條件下,佐匹克隆在水相中溶解為主,在高pH條件下,佐匹克隆主要分布在油相中,表明佐匹克隆片劑進(jìn)入胃內(nèi)以溶解過(guò)程為主,在腸道內(nèi)以吸收過(guò)程為主。3.通過(guò)DCS掃描初步判斷不同企業(yè)生產(chǎn)的佐匹克隆原料藥為同一晶型。進(jìn)一步通過(guò)粉末X射線衍射對(duì)不同企業(yè)原料藥的晶型進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果表明原研與國(guó)內(nèi)三家企業(yè)生產(chǎn)的原料藥合成工藝有所區(qū)別,但所有企業(yè)生產(chǎn)的原料藥均為同一晶型,即由對(duì)映異構(gòu)體形成的無(wú)水非中心對(duì)稱的正交晶型化合物。4.通過(guò)兩種方法對(duì)原料藥的滲透性進(jìn)行研究。平行人工膜實(shí)驗(yàn)表明,佐匹克隆的表觀滲透性大于美托洛爾,其被初步劃分為高滲藥物。通過(guò)Caco-2細(xì)胞模型對(duì)佐匹克隆的滲透性進(jìn)一步判斷,結(jié)果表明佐匹克隆的表觀滲透性小于美托洛爾,因?yàn)樽羝タ寺∈荘-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物,參與細(xì)胞膜上P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體的主動(dòng)外排過(guò)程,所以佐匹克隆的滲透性低于美托洛爾;但其滲透性明顯高于FDA規(guī)定的高滲透性藥物米諾地爾,因此將其規(guī)定為高滲藥物。依據(jù)BCS分類系統(tǒng),將其歸屬為BCSⅠ類藥物。第二部分為制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的對(duì)比研究。主要包括對(duì)不同制劑溶出行為相似性的比較、有關(guān)物質(zhì)差異性研究以及主要雜質(zhì)的毒性研究。1.2015版中國(guó)藥典與WS1-(X-164)-2004Z標(biāo)準(zhǔn)中佐匹克隆片溶出度檢查均采用第三法(小杯法),此法在國(guó)際上并不通用,本文對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的溶出度方法進(jìn)行條件優(yōu)化,最終優(yōu)化為溶出裝置選擇第二法(槳法),轉(zhuǎn)速為50rpm,以pH 1.0鹽酸溶液500mL為溶出介質(zhì)。對(duì)原研及國(guó)產(chǎn)企業(yè)片劑的溶出行為進(jìn)行相似性比較,企業(yè)B與原研企業(yè)在同介質(zhì)條件下溶出行為相似程度最大,而A和C企業(yè)與原研企業(yè)溶出行為相似程度較低。對(duì)比不同企業(yè)的處方及制劑工藝發(fā)現(xiàn),B企業(yè)與賽諾菲都使用大量磷酸氫鈣作為填充劑,而磷酸氫鈣易溶于鹽酸溶液,微溶于水,隨著介質(zhì)pH的增加其溶解度下降。B企業(yè)在不同介質(zhì)下溶出行為的差異可能由于輔料的包裹或吸附導(dǎo)致藥物溶出隨介質(zhì)的pH增加而變慢,樣品溶出行為的差異是否與該輔料有關(guān)有待進(jìn)一步考察。2.本文對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)行佐匹克隆有關(guān)物質(zhì)檢查方法的合理性進(jìn)行考察。結(jié)果表明現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法對(duì)佐匹克隆主要雜質(zhì)的分離度符合規(guī)范要求,通過(guò)計(jì)算EP/BP主要雜質(zhì)(A、B、C、2-氨基-5-氯吡啶)的相對(duì)響應(yīng)因子得知,對(duì)于雜質(zhì)A及2A5C含量應(yīng)采用加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算含量更為合理。對(duì)比表明,原研佐匹克隆片的雜質(zhì)種類較少,單雜及總雜的含量均低于國(guó)內(nèi)企業(yè),產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于國(guó)內(nèi)制劑,B企業(yè)樣品雜質(zhì)離散程度最大,生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性有待提高,工藝質(zhì)量環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制,優(yōu)化改進(jìn)方法使雜質(zhì)降至合理的水平。企業(yè)A和企業(yè)C單雜與總雜的含量較為接近,但企業(yè)A樣品雜質(zhì)離散程度大于C企業(yè),批間均一性較差,批間差異較大。通過(guò)佐匹克隆原料藥的強(qiáng)降解試驗(yàn)對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行分析及來(lái)源歸屬,并發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)2-氨基-5-氯吡啶為佐匹克隆的主要降解產(chǎn)物,隨著溶液放置時(shí)間延長(zhǎng)含量變大,因此有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)時(shí)建議樣品溶液臨用新制。3.對(duì)EP/BP中主要雜質(zhì)進(jìn)行斑馬魚胚胎發(fā)育毒性研究,對(duì)雜質(zhì)毒性效應(yīng)進(jìn)行篩選,結(jié)果表明5種化合物的毒性依次為:雜質(zhì)C2-氨基-5-氯吡啶≥雜質(zhì)B雜質(zhì)A佐匹克隆。對(duì)檢出頻數(shù)及含量較高的雜質(zhì)B及2-氨基-5-氯吡啶進(jìn)行計(jì)算機(jī)毒性預(yù)測(cè),不同計(jì)算機(jī)軟件的雜質(zhì)致突變毒性預(yù)測(cè)結(jié)果不同,進(jìn)一步利用Ames實(shí)驗(yàn)對(duì)雜質(zhì)B及2-氨基-5-氯吡啶的致突變性進(jìn)行研究,未檢測(cè)出明顯致突變性。由于2-氨基5-氯吡啶為佐匹克隆的主要降解產(chǎn)物及檢出度較高,建議單獨(dú)控制并制定科學(xué)合理的控制限度。第三部分使用Gastroplus軟件建立佐匹克隆體外溶出與體內(nèi)釋放吸收相關(guān)性的模型并進(jìn)行制劑的虛擬生物等效性研究。由Johnson模型篩選的與體內(nèi)釋放相關(guān)的體外溶出條件,使用與體內(nèi)釋放最相關(guān)的體外溶出數(shù)據(jù)對(duì)三個(gè)國(guó)內(nèi)企業(yè)與原研企業(yè)進(jìn)行虛擬BE實(shí)驗(yàn)?zāi)M,結(jié)果表明三個(gè)企業(yè)與原研企業(yè)存在一定的生物等效性關(guān)系。由模型可知,佐匹克隆不僅溶解度高且在人體內(nèi)釋放速率極快,藥物在體內(nèi)的釋放速度遠(yuǎn)大于藥物在體內(nèi)的吸收速度,由制劑引起的藥物體內(nèi)釋放的差異對(duì)藥物體內(nèi)BE情況的影響較小。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)食品藥品檢定研究院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96
【圖文】：

中國(guó)食品藥品檢定研究院碩士學(xué)位論文2.2 制備壓片將壓片鋼模和平板用螺絲擰緊，將佐匹克隆原料藥約 100mg 裝入�？字校瑢_頭放入�？字性俜湃雺浩瑱C(jī)上，將壓力調(diào)至 150kg，保持 2 分鐘，重復(fù)三次。將平板取下，確認(rèn)壓片完整，表面光潔后安裝在鋼軸上，浸入不同的介質(zhì)中測(cè)定藥物的固有溶出速率，平行試驗(yàn) 3 次。3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果本實(shí)驗(yàn)測(cè)得在 1440min 內(nèi)佐匹克隆原料藥在不同 pH 介質(zhì)中的固有溶出曲線。如下圖 2-5 所示：

企業(yè)C原藥料在pH4.0介質(zhì)中的固有溶出曲線

圖 4 企業(yè) C 原料藥在 pH6.8 介質(zhì)中的固有溶出曲線圖 5 企業(yè) C 原料藥在 pH7.4 介質(zhì)中的固有溶出曲線由圖可見，仿制藥企業(yè) C 的佐匹克隆原料藥在不同的 pH 緩沖溶液中的固有溶出行為有所不同。在 pH1.0 和 pH4.0 的介質(zhì)中，佐匹克隆原料藥迅速崩解

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本文編號(hào)：2806308