【摘要】：細(xì)菌普遍存在于我們的生活當(dāng)中,一克土壤中通常有4000萬個(gè)細(xì)菌,一毫升淡水中有100萬個(gè)細(xì)菌。它與人們的生活息息相關(guān),它造福于人類的同時(shí),也為人類帶來了許多疾病�？股卦诩�(xì)菌感染引起的疾病中起著重要的作用,自1929年第一支抗生素的發(fā)現(xiàn)至今,抗生素受到越來越多國(guó)家的關(guān)注,僅僅過去半個(gè)多世紀(jì),近萬種抗生素相繼問世。目前,抗生素被應(yīng)用于各類細(xì)菌感染中。但是由于廣譜抗生素的廣泛使用,導(dǎo)致了多藥耐藥(MDR)陰性菌的出現(xiàn),而多藥耐藥陰性菌引起的嚴(yán)重感染無法得到有效治療,從而嚴(yán)重威脅到人們的健康,因此,人們必須面臨多藥耐藥陰性菌帶來的巨大威脅,使得尋找對(duì)抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌的抗生素迫在眉睫。近年來,美國(guó)的Achaogen公司開發(fā)了一種新型氨基糖苷類抗生素普拉佐米星(又名:Plazomicin或Zemdri),用于治療多重耐藥性的腸桿菌科菌以及碳青霉烯類抗生素耐藥性腸桿菌引起的嚴(yán)重感染。普拉佐米星于2012年獲得FDA快速通道資格認(rèn)定,2014年從FDA獲得了以復(fù)雜性尿路感染和血液感染為適應(yīng)癥的合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)認(rèn)定,2018年6月25日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)普拉佐米星上市,用于患有復(fù)雜性尿路感染(cUTI)同時(shí)具有有限或無替代治療選擇的成人患者,包括由大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌以及陰溝腸桿菌引起的腎盂腎炎。同時(shí),普拉佐米星對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的血液感染具有很好的療效,但是由于在一項(xiàng)治療血液感染的臨床研究中缺乏有效性證據(jù),FDA拒絕批準(zhǔn)治療血流感染。普拉佐米星是在西索米星(Sisomicin)基礎(chǔ)上進(jìn)行了化學(xué)改造而得,是通過在西索米星1位添加羥基-氨基丁酸(HABA)取代基和在6'位置添加羥乙基取代基而得到的新型氨基糖苷類抗生素。通過對(duì)現(xiàn)有的合成路線進(jìn)行對(duì)比分析,選擇了一條最優(yōu)合成路線,該路線以硫酸西索米星為起始原料,第一步,用離子交換樹脂去除硫酸基團(tuán),第二步,用氯甲酸對(duì)硝基芐酯(PNZ-C1)對(duì)6'氨基進(jìn)行保護(hù),第三步,用叔丁氧羰基(Boc)對(duì)2',3位氨基進(jìn)一步保護(hù),第四步,用氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)先對(duì)1位氨基進(jìn)行保護(hù),然后再用Boc酸酐對(duì)3”位氨基進(jìn)行保護(hù),第五步,脫除1位氨基的保護(hù)基Fmoc,第六步,1位氨基與HABA發(fā)生酰胺縮合,第七步,脫除6'的PNZ保護(hù)基,第八步,在6'發(fā)生還原胺化,第九步,脫除叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1)和Boc保護(hù)基得普拉佐米星,并通過MS、1H NMR和13CNMR對(duì)最終結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)。首先本文對(duì)普拉佐米星的合成進(jìn)行了小試優(yōu)化,通過使用不同催化劑和反應(yīng)體系,找到一條價(jià)格便宜、收率高、后處理簡(jiǎn)單的合成方法。本次研究主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面,在合成反應(yīng)的第一步中,用向硫酸西索米星的甲醇溶液中添加無機(jī)強(qiáng)堿的方法替代使用離子交換樹脂的方法,不僅降低了工業(yè)生產(chǎn)成本,也簡(jiǎn)化了處理方法。在第二步中,調(diào)整化合物的投料比以及后處理方式,反應(yīng)收率由原來的42.70%提升到73.96%。在第四步中,調(diào)整投料比并采用了分兩次添加保護(hù)基團(tuán)的方法,降低了副產(chǎn)物的產(chǎn)生,使得收率由原來的53.0%提升到70.90%。在第五步中,用二氧六環(huán)/氨水/NaOH體系代替原研路線中的二氯甲烷/三-(2-氨基乙基)胺,大大降低了反應(yīng)成本,同時(shí)補(bǔ)加氫氧化鈉固體使得產(chǎn)率由33.5%提高到62.19%。改進(jìn)后的合成路線不需要微波加熱,減少了過柱純化的次數(shù),總收率由原來的0.83%提高到5.07%,此外,改進(jìn)后的合成路線還簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟,使合成成本減少到原來的10%,比原研路線更符合工藝生產(chǎn)。本文對(duì)原研路線進(jìn)行了針對(duì)性的篩選優(yōu)化,并進(jìn)行了小試放大,最終得到了65g規(guī)模的穩(wěn)定路線,改進(jìn)后的制備工藝相較于原研路線操作簡(jiǎn)單,條件溫和,可以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R978.1
【圖文】：

干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)正確翻譯，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成以達(dá)到殺死細(xì)菌的目的。逡逑它能避免被主要的氨基糖苷類抗生素鈍化酶破壞而失去活性，但不能減少分子對(duì)逡逑核糖體作用位點(diǎn)的親和力。其作用機(jī)制如圖１－３所示，它除了對(duì)ＡＡＣ邋（２ｆ）邋－Ｉａ，逡逑－ｌｂ和－Ｉｃ無鈍化活性之外，具有鈍化所有己知的氨基糖苷類修飾酶的的功能。如逡逑圖所示，普拉佐米星６怖羥乙基（圈出，淺灰色）和１－Ｎ－羥基氨基丁酸（圈出，逡逑深灰色）具有鈍化ＡＡＣ邋（６＇）邋－Ｉ和－ＩＩ以及阻斷ＡＡＣ邋（３），ＡＮＴ邋（２〃）和ＡＰＨ邋（２〃）逡逑的活性。結(jié)構(gòu)中３＇和４＇處缺少輕基可防止ＡＰＨ邋（３＇）和ＡＮＴ邋（４Ｓ邋４〃）對(duì)其的鈍逡逑化作用。但是它在２＇位的氨基任然裸露，所以它仍易受ＡＡＣ邋（２９邋－Ｉａ，－ｌｂ和－Ｉｃ逡逑的影響ｔ％。普拉佐米星對(duì)許多ＭＤＲ革蘭氏陰性菌和金黃色葡萄球菌具有很好的逡逑活性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分離株等。逡逑ＡＡＣＰ）逡逑－ｌａ－ｅ；邋－ｌｌａ．ｂ逡逑－ＩＭａＨＶａ；邋Ｖｉａ邐＿逡逑ＡＡＣ（６＇）－ｌａ－ａｆ邐；逡逑＾邋ｆＫＨｒ逡逑Ｈ２Ｎ＾＾ＮＨ逡逑ｆ。逡逑ＡＮＷ’．Ｈａ邐／邐＼邐＼逡逑－Ｉ邋ｌａ邐：邐＼邐＼逡逑丨＼邋、＇逡逑ＡＰＨ（３｜）－ｌａ，ｂ，ｃ逡逑－ｌｌａ邋ｂ邋ＡＡＣ（２，）－ｌａ，ｂ，ｃ邋ＡＮＴ（２Ｍ）－ｌａ，ｂ逡逑－Ｉｌｉａ邐ＡＰＨ（２＞ｌａ－ｄ逡逑－Ｖｉａ逡逑－Ｖｉｌａ逡逑圖１－３普拉佐米星的作用機(jī)制圖逡逑１．５．３藥效動(dòng)力學(xué)研究逡逑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之后

化合物2的質(zhì)譜圖

化合物2的氫譜圖

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