【摘要】：許多表觀遺傳現(xiàn)象已經(jīng)證明組蛋白翻譯后修飾(posttranslational modification,PTM)能夠影響基因表達和改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu),而最常見且第一個被發(fā)現(xiàn)的就是組蛋白賴氨酸殘基乙�；�,該修飾能夠調(diào)節(jié)基因的表達。細胞中的組蛋白能夠自我延續(xù)和遺傳,雖然發(fā)生乙酰化的賴氨酸殘基數(shù)量還不清楚,然而可確定的是組蛋白乙�；菨撛诒碛^遺傳信息的重要來源。組蛋白乙�；强赡嫘缘�,賴氨酸在HATs作用下乙�；�,在HDACs作用下去乙�；Ｄ壳耙呀�(jīng)在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)四類18種亞型HDACs,Class Ⅰ Rpd3樣蛋白,Class Ⅱ Had樣蛋白,Class Ⅲ Sir2樣蛋白以及Class Ⅳ蛋白,非組蛋白去乙�；彩谴蠖鄶�(shù)HDACs功能之一。Class Ⅰ,Class Ⅱ以及其他來源的HDACs同系物與典型的HDACs具有同源性,他們結(jié)構(gòu)中包含有活性位點,并且乙�；孜锏慕饘僖蕾囆运鈾C制是一樣的,Class Ⅲ是以NDA+做反應(yīng)物,對蛋白底物的賴氨酸殘基脫乙酰基,最終生成煙酰胺和去乙�；a(chǎn)物以及代謝物2'-O-乙酰基-ADP-核苷酸。跟其他重要的細胞酶一樣,HDACs能夠調(diào)控多種機制,例如蛋白的相互作用。多數(shù)病因復雜的疾病都與表觀遺傳有關(guān),因此“表觀遺傳療法”的出現(xiàn)為這些疾病的治療提供了新方法,其中最常見的就是HDACIs。例如,目前致力于高效抗癌藥開發(fā)越來越多,但是大多數(shù)都由于其毒性和副反應(yīng)限制了他們的使用,因此科研人員提出開發(fā)針對異常表觀遺傳因子的小分子化合物,但安全高效且副作用小的抗癌藥的研發(fā)目前仍然是人們關(guān)注的重點,而具有亞型選擇性的HDACIs能幫助我們實現(xiàn)這一目的,因此HDACIs可能就是研發(fā)的轉(zhuǎn)折點。Givinostat(ITF2357)是意大利Italfarmaco公司研發(fā)的廣譜型HDAC抑制劑,目前正處于臨床三期研究,用于治療復發(fā)性白血病和骨髓瘤。我們在原研路線的基礎(chǔ)上對Givinostat的合成進行優(yōu)化,以期望更加經(jīng)濟綠色,更適合工業(yè)生產(chǎn)。根據(jù)Givinostat和HDACIs的典型藥效團模型,同時以實驗室之前的化合物12m和已上市藥物LBH-589為基礎(chǔ),設(shè)計了一系列吲哚為cap,輕肟酸為ZBG的雙支鏈型化合物,并以SAHA和PXD101作為陽性對照,對其進行了初步的活性評價,篩選發(fā)現(xiàn)7e,7h,7i,7j,71,7r,7s,7t在有較好的體外HDACs抑制活性,7h,7i,7j,71,7r有較好的抗細胞增殖活性,71和7r對HDAC1有亞型選擇性�？傊�,在本課題,我們優(yōu)化了 Givinostat的合成路線,使其更加經(jīng)濟綠色。同時設(shè)計合成了一系列HDACIs,并對其進行了初步活性篩選,發(fā)現(xiàn)了對HDACl有選擇性的71和7r。故希望對雙支鏈型HDACls進一步研究以得到抗腫瘤的HDACIs候選藥。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉琦;田鵬;楊宇;李一飛;張玉紅;吳剛;;組蛋白乙�；�/去乙酰化失衡與先天性心臟病發(fā)病機制相關(guān)性研究[J];激光雜志;2013年04期

2 孫開勝,徐克前;組蛋白乙�；�/去乙酰化與基因表達調(diào)控[J];生命科學研究;2004年S1期

3 王妍,胡俊斌,陳燕;淋巴瘤與組蛋白乙�；腿ヒ阴；痆J];臨床血液學雜志;2004年05期

4 趙潔,蘇琦;組蛋白乙�；�/去乙酰化與白血病的研究進展[J];腫瘤學雜志;2004年06期

5 陳澤泉;羅全勇;余永利;;組蛋白乙�；种苿┘捌湓诩谞钕侔┲委熤械膽�(yīng)用[J];腫瘤防治研究;2010年02期

6 李莉;田杰;;組蛋白乙酰化酶和去乙�；冈诩毎芷谥械恼{(diào)控作用[J];國際檢驗醫(yī)學雜志;2008年02期

7 于亞平,王學文;組蛋白乙酰化酶和去乙�；冈诩毎錾只湍[瘤發(fā)生中的作用[J];醫(yī)學研究生學報;2001年03期

8 任慶虎,童坦君;組蛋白乙酰化在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中的作用[J];生物化學與生物物理進展;1997年04期

9 安麗娜,王樹人;組蛋白乙�；�/去乙酰化與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)系[J];國外醫(yī)學.遺傳學分冊;2005年03期

10 李保華;張衛(wèi)林;;組蛋白乙�；�/去乙酰化與基因表達調(diào)控研究進展[J];安徽農(nóng)業(yè)科學;2007年18期

相關(guān)會議論文 前10條

1 董軍臣;李艷梅;;組蛋白乙�；南嚓P(guān)研究[A];第七屆全國酶學學術(shù)討論會論文摘要集[C];2004年

2 康九紅;林昌俊;;活性氧、組蛋白乙�；c重金屬的毒作用[A];第六屆全國自由基生物學與自由基醫(yī)學學術(shù)會議和海峽兩岸自由基生物學與自由基醫(yī)學學術(shù)會議論文集[C];2004年

3 王月勤;劉浩浩;吳金霞;袁樂;杜星德;Phelisters Wegesa Marwa;王蕊;張慧珍;;微囊藻毒素-LR對SD大鼠睪丸生殖細胞組蛋白乙酰化水平及其調(diào)節(jié)相關(guān)酶表達的影響[A];2018環(huán)境與健康學術(shù)會議--精準環(huán)境健康：跨學科合作的挑戰(zhàn)論文匯編[C];2018年

4 康九紅;裴鋼;;β-arrestin1的核內(nèi)功能:調(diào)節(jié)組蛋白乙�；盎蜣D(zhuǎn)錄[A];中國細胞生物學學會2005年學術(shù)大會、青年學術(shù)研討會論文摘要集[C];2005年

5 李曉雪;陸軍;黃百渠;;組蛋白乙�；瘜Χ囝^絨泡菌細胞周期調(diào)控的影響及作用機制的研究[A];中國細胞生物學學會2005年學術(shù)大會、青年學術(shù)研討會論文摘要集[C];2005年

6 牛夢涵;章孝榮;曹鴻國;;組蛋白乙�；せ顒〤TB和抑制劑Ⅱ?qū)π∈舐懵洋w外成熟的影響[A];中國畜牧獸醫(yī)學會獸醫(yī)產(chǎn)科學分會第十三次學術(shù)研討會論文集[C];2016年

7 李新剛;陳燕;吳青;劉紅利;;曲古菌素A調(diào)節(jié)NB4細胞組蛋白乙酰化和P21~(WAF/CIP1)表達的研究[A];中華醫(yī)學會第八次全國血液學學術(shù)會議論文匯編[C];2004年

8 陳國珍;朱靜;田杰;張曉萍;吳剛;孫慧超;;組蛋白乙�；竝300和CBP在小鼠心臟發(fā)育中的時序表達[A];遺傳學進步與人口健康高峰論壇論文集[C];2007年

9 李莉;田杰;;組蛋白乙酰化酶和去乙�；冈诩毎芷谥械恼{(diào)控作用[A];遺傳學進步與人口健康高峰論壇論文集[C];2007年

10 樊雪梅;容松;;巨噬細胞及組蛋白乙�；瘜ζ錁O化的調(diào)控[A];貴州省醫(yī)學會腎臟病學分會暨血液凈化分會學術(shù)年會論文集[C];2018年

相關(guān)重要報紙文章 前2條

1 醫(yī)學院;醫(yī)學院李海濤課題組《細胞》發(fā)文破譯組蛋白乙�；艽a[N];新清華;2014年

2 本報記者 張帆 通訊員 張曉磊;我市省級以上科技項目碩果累累[N];承德日報;2014年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 王志強;SUMO修飾調(diào)控組蛋白乙酰化及組蛋白甲基化的分子機制研究[D];華東師范大學;2018年

2 于方;SUMO修飾抑制細胞整體轉(zhuǎn)錄及組蛋白乙�；姆肿訖C制研究[D];華東師范大學;2017年

3 劉俊燕;酪絲纈肽（YSV）對肺癌的治療作用及影響組蛋白乙酰化對細胞周期調(diào)控的機制研究[D];天津醫(yī)科大學;2008年

4 劉全;組蛋白乙�；诒窍⑷獍l(fā)病機制中作用的研究[D];復旦大學;2013年

5 吳th;GPR41受體在組蛋白乙酰化過程中的作用及其功能研究[D];華東師范大學;2011年

6 王雷;伏隔核組蛋白乙�；捌浣閷У幕蜣D(zhuǎn)錄對大鼠可卡因成癮覓藥動機作用的研究[D];復旦大學;2010年

7 呂志剛;可卡因誘導的伏隔核組蛋白乙酰化對基因表達和可卡因成癮的作用研究[D];復旦大學;2011年

8 李晨;組蛋白乙�；瘜λ净ㄆ凇⒒虮磉_以及雜種優(yōu)勢的表觀調(diào)控機制[D];華中農(nóng)業(yè)大學;2011年

9 柴高尚;下調(diào)pp32恢復p300/CBP組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶活性改善學習記憶障礙[D];華中科技大學;2013年

10 劉娜;丙酮酸調(diào)控小鼠卵母細胞排卵后老化的研究[D];山東農(nóng)業(yè)大學;2008年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 張秋瓊;Givinostat的合成工藝優(yōu)化及雙支鏈HDACs抑制劑的設(shè)計合成和初步活性評價[D];山東大學;2019年

2 周覓;Gαq基因表達調(diào)控機制的研究[D];廈門大學;2018年

3 李金鳳;抗結(jié)核藥物性肝損傷中組蛋白乙酰化對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控作用[D];華北理工大學;2018年

4 李瑩淑;組蛋白乙�；瘜YP2E1表達的影響在抗結(jié)核藥物性肝損傷中的研究[D];華北理工大學;2018年

5 張靖偉;大氣PM_(2.5)對哮喘大鼠肺組織組蛋白乙酰化的影響及其機制研究[D];山西醫(yī)科大學;2018年

6 賀華東;組蛋白乙�；敢种埔蜃友芯縖D];河北大學;2010年

7 楊婧;組蛋白乙酰化對骨髓間充質(zhì)干細胞向平滑肌細胞分化的調(diào)控作用及機制[D];第三軍醫(yī)大學;2011年

8 熊光華;組蛋白乙�；瘜|亞飛蝗兩型轉(zhuǎn)變行為的影響研究[D];山東師范大學;2012年

9 肖麗云;PHI調(diào)控急性髓細胞白血病組蛋白乙酰化實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2007年

10 宋志慧;組蛋白乙�；c胎膜早破的關(guān)系[D];華北理工大學;2016年

本文編號：2803464