發(fā)布時間：2020-08-25 00:34

【摘要】：代謝組學是研究細胞、組織、器官或者整個有機體內(nèi)代謝物特征的一門新興學科。其中,基于NMR的代謝組學分析是研究代謝組學的重要手段。本文利用基于NMR代謝組學技術(shù)探討了阿帕替尼和香豆素衍生物對HepG2細胞生長過程中的抑制作用。通過代謝組學的方法分析阿帕替尼在抑制HepG2細胞生長增殖過程中的代謝途徑,同時對12個新型香豆素衍生物的抗腫瘤活性進行了初步研究,為新藥開發(fā)及小分子化合物的活性評價提供有價值的方法參考。第一部分,采用NMR代謝組學方法研究了抗腫瘤藥物阿帕替尼抑制HepG2細胞活性的作用機制及代謝途徑。首先,測定了阿帕替尼抑制HepG2細胞增殖的IC_(50)值;接著確定合適的給藥濃度,篩選較佳的取樣點;然后通過對不同時間點的細胞培養(yǎng)液進行NMR數(shù)據(jù)采集,采用主成分分析等化學計量學方法對數(shù)據(jù)進行分析,構(gòu)建偏最小二乘判別分析模型和正交偏最小二乘判別分析模型,鑒定實驗組和對照組之間的差異性代謝物,并通過單因素方差分析對差異性代謝物進行驗證;最后對12種差異性代謝物進行代謝通路分析,發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對HepG2細胞影響的主要代謝通路為丙酮酸代謝途徑,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝途徑。第二部分,對12種新型香豆素衍生物的抗腫瘤活性進行了初步的研究。采用HepG2細胞對12種新型香豆素衍生物進行了細胞毒性測試,得到了12個化合物的IC_(50)值濃度,范圍在60-100μM之間。按照IC_(50)值濃度對HepG2細胞進行給藥培養(yǎng),收集48小時后的細胞培養(yǎng)液進行核磁共振數(shù)據(jù)采集,對數(shù)據(jù)進行歸一化后進行主成分分析,實驗組與對照組在第一主成分上的得分數(shù)在60%-80%之間,說明實驗組與對照組的細胞培養(yǎng)液成分有很大的不同;根據(jù)變量權(quán)重重要性排序和正交偏最小二乘判別分析模型中與第一預測主成分相關(guān)的變量的相關(guān)系數(shù),構(gòu)建正交偏最小二乘判別分析模型載荷圖,并鑒定出香豆素衍生物實驗組與陰性對照組比較中培養(yǎng)液成分之間的差異性代謝物。本研究利用基于NMR代謝組學技術(shù)對藥物小分子在細胞水平上的作用機制進行了研究,為新藥開發(fā)及小分子化合物的活性評價提供有價值的方法參考。
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R96

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本文編號：2803042