【摘要】：目的:建立哌拉西林他唑巴坦在腎內(nèi)科患者中的群體藥動(dòng)學(xué)模型,應(yīng)用蒙特卡羅模擬優(yōu)化其給藥方案,以促進(jìn)個(gè)體化給藥。方法:采用高效液相色譜法測(cè)定50名腎內(nèi)科患者靜脈滴注哌拉西林-他唑巴坦的血清濃度310例次并收集相關(guān)臨床指標(biāo),運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)程序建立群體藥動(dòng)學(xué)模型。采用蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation,MCS)比較哌拉西林他唑巴坦的不同給藥方案對(duì)不同MIC群體的藥效學(xué)目標(biāo)到達(dá)。結(jié)果:哌拉西林、他唑巴坦的藥動(dòng)學(xué)符合一室模型,群體典型值及個(gè)體間差異(Between Subject Variability,BSV)分別為:哌拉西林CL/F=13.74 L·h-1,BSV=11.1%;V/F=21.69 L,BSV=8.0%,他唑巴坦CL/F=9.32 L·h-1,BSV=9.11%;V/F=16.0L,BSV=5.28%;固定效應(yīng)參數(shù)中,肌酐清除率對(duì)參數(shù)有影響。對(duì)于MIC值較大的細(xì)菌,延長(zhǎng)輸注的給藥方案獲得了更高的目標(biāo)的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)。結(jié)論:群體藥動(dòng)學(xué)模型和蒙特卡羅模擬,可為調(diào)整哌拉西林他唑巴坦的治療方案提供有效的分析手段。
【圖文】：

ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸二氫鈉水溶液（ｐＨ６．５）∶乙腈（９０∶１０，Ｖ／Ｖ）；流速：１．０ｍｌ·ｍｉｎ－１；柱溫：３０℃；紫外檢測(cè)波長(zhǎng)２２０ｎｍ；進(jìn)樣量２０μｌ。其高效液相色譜圖見圖１．哌拉西林在６．２５～４００ｍｇ·Ｌ－１，他唑巴坦在１～１００ｍｇ·Ｌ－１的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。哌拉西林與他唑巴坦的濃度測(cè)定方法回收率分別為（９６．１１±５．１０）％，（１０１．３９±１．６７）％。日內(nèi)日間誤差均小于１０％。圖１哌拉西林他唑巴坦的高效液相色譜圖Ａ．空白血清；Ｂ．他唑巴坦；Ｃ．哌拉西林Ｆｉｇ１ＨＰＬＣｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｏｆｂｌａｎｋｓｅｒｕｍ（Ａ）ａｎｄｓｅｒｕｍｓｐｉｋｅｄｗｉｔｈｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ（Ｃ）ａｎｄｔａｚｏｂａｃｔａｍ（Ｂ）Ａ．ｂｌａｎｋｓｅｒｕｍ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ；Ｃ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ１．３．２群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立（ＮＯＮＭＥＭ程序，ＶｅｒｓｉｏｎⅦ，雙精度（ＮＯＮＭＥＭｐｒｏｊｅｃｔｇｒｏｕｐ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））（１）藥動(dòng)學(xué)基本結(jié)構(gòu)模型：分別采用靜脈給藥的一房室模型（ＡＤＶＡＮ１ＴＲＡＮＳ２）、二房室模型（ＡＤＶＡＮ３ＴＲＡＮＳ４）取擬合度最佳者。本文選擇目標(biāo)函數(shù)值（ＯＢＪ）較小者即一房室模型為基礎(chǔ)ＰＫ模型。模型計(jì)算采用一級(jí)條件估算算法（ＦｉｒｓｔＯｒ－ｄｅｒＣｏｎｄｉｔｉｏｎａｌＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ＦＯＣＥ）。（２）統(tǒng)計(jì)學(xué)模型：個(gè)體間變異（Ｉｎｔｅｒｉｎｄｉ

圖２濃度－時(shí)間散點(diǎn)圖Ａ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ２ＳｃａｔｔｅｒｐｌｏｔｏｆｔｉｍｅａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ圖３哌拉西林他唑巴坦ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ３ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ表２模型擬合過程Ｔａｂ２Ｍｏｄｅｌｆｉｔｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ參數(shù)模型１基礎(chǔ)一室模型模型２ＣＬＣＲ作為ＣＬ的協(xié)變量模型３ＷＴ作為Ｖ的協(xié)變量模型４ａＣＬＣＲ和ＷＴ分別作為ＣＬ和Ｖ的協(xié)變量哌拉西林ＯＦＶｂ１５１１．８２１２２７．３２１２５３．３８１１６５．７３ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－２８４．５（Ｐ＜０．００１）－２５８．４４（Ｐ＜０．０１）－３４６．０９（Ｐ＜０．０１）ＣＬ（％ＲＳＥｄ）２．７２（１０．４）８．９９（４．９４）１４．８（４．０１）９．１４（４．８９）Ｖ（％ＲＳＥｄ）２１．７（１１．２）２２．０（２．８９）１２．１（７．５９）１２．２（７．８０）ＣＬ，θＣＬＣＲ－４．６３（５．８３）－４．６０（５．０７）Ｖ，θＷＴ－－９．５７（８．８４）９．４９（９．１１）ωＣＬ（％）１７０１１．３２８．４１１．１ωＶ（％）１６．６１８．７７．３２７．９９σ（％）５．３６９．１４９．５５９．３２他唑巴坦ＯＦＶｂ８２９．３１７７５．９０３３６．０３２４１．９６ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－５３．４１（Ｐ＜０．００１

圖２濃度－時(shí)間散點(diǎn)圖Ａ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ２ＳｃａｔｔｅｒｐｌｏｔｏｆｔｉｍｅａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ圖３哌拉西林他唑巴坦ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ３ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ表２模型擬合過程Ｔａｂ２Ｍｏｄｅｌｆｉｔｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ參數(shù)模型１基礎(chǔ)一室模型模型２ＣＬＣＲ作為ＣＬ的協(xié)變量模型３ＷＴ作為Ｖ的協(xié)變量模型４ａＣＬＣＲ和ＷＴ分別作為ＣＬ和Ｖ的協(xié)變量哌拉西林ＯＦＶｂ１５１１．８２１２２７．３２１２５３．３８１１６５．７３ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－２８４．５（Ｐ＜０．００１）－２５８．４４（Ｐ＜０．０１）－３４６．０９（Ｐ＜０．０１）ＣＬ（％ＲＳＥｄ）２．７２（１０．４）８．９９（４．９４）１４．８（４．０１）９．１４（４．８９）Ｖ（％ＲＳＥｄ）２１．７（１１．２）２２．０（２．８９）１２．１（７．５９）１２．２（７．８０）ＣＬ，θＣＬＣＲ－４．６３（５．８３）－４．６０（５．０７）Ｖ，θＷＴ－－９．５７（８．８４）９．４９（９．１１）ωＣＬ（％）１７０１１．３２８．４１１．１ωＶ（％）１６．６１８．７７．３２７．９９σ（％）５．３６９．１４９．５５９．３２他唑巴坦ＯＦＶｂ８２９．３１７７５．９０３３６．０３２４１．９６ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－５３．４１（Ｐ＜０．００１

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本文編號(hào)：2802374