【摘要】：癌癥是一種多因素的綜合性疾病,往往需要多種治療手段來獲得更佳的治療效果。免疫檢查點(diǎn)治療被認(rèn)為是繼手術(shù)、放療、化療和靶向療法之后,癌癥治療領(lǐng)域又一重要支柱。吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)是一種含血紅素的酶,催化犬尿氨酸途徑(KP)的限速步驟。IDO1抑制劑可以通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但在臨床前的研究中,IDO1抑制劑只表現(xiàn)出中等的體內(nèi)抗腫瘤活性。盡管IDO1抑制劑與其他療法聯(lián)合使用后可以觀察到協(xié)同效應(yīng),但藥物組合策略往往受到復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物-藥物相互作用的限制。因此,設(shè)計(jì)一個(gè)可以同時(shí)靶向兩個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)的單一分子可以克服這些固有的挑戰(zhàn)性問題。為了提高小分子腫瘤免疫治療的療效,本論文首先采用藥效團(tuán)融合策略,將DNA烷化劑美法侖的藥效團(tuán)N,N-雙(2-氯乙基)氨基引入到IDO1抑制劑1-MT(1-甲基-DL-色氨酸)的C5-或C6-位,設(shè)計(jì)并合成了第一類有口服活性的IDO1和DNA雙靶點(diǎn)抑制劑A1和A2。這兩個(gè)化合物的IDO1酶抑制活性優(yōu)于1-MT,并且體外抗增殖活性優(yōu)于DNA烷化劑美法侖。特別是在小鼠LLC(Lewis肺癌)腫瘤模型中,化合物A1(TGI = 63.8%)和A2(TGI = 73.5%)的體內(nèi)抗腫瘤活性明顯優(yōu)于1-MT(TGI = 24.2%)和美法侖(TGI= 36.5%)。這部分研究初步驗(yàn)證了基于IDO1雙靶點(diǎn)策略的可行性�？紤]到1-MT是一個(gè)活性較弱的IDO1抑制劑,并且其體內(nèi)的作用機(jī)制還有待闡明。本研究進(jìn)一步選擇IDO 1抑制劑INCB024360作為新的雙靶點(diǎn)分子設(shè)計(jì)起點(diǎn),結(jié)合INCB026340與IDO1的對(duì)接構(gòu)象分析,設(shè)計(jì)并合成了一系列基于VA二唑母核結(jié)構(gòu)的IDO1和DNA雙靶點(diǎn)抑制劑。經(jīng)過活性篩選,化合物B1表現(xiàn)出最強(qiáng)的IDO1酶抑制活性(IC_(50) =0.13 μM)和優(yōu)秀的細(xì)胞水平抑制活性(EC_(50) = 0.27 μM)。體內(nèi)藥效學(xué)研究表明,化合物B1可以顯著抑制腫瘤組織中IDO1活性和降低血漿中的犬尿氨酸(Kyn)水平,證明了化合物B1的體內(nèi)抗腫瘤活性是免疫介導(dǎo)的。更重要的是,在免疫源性小鼠的CT-26結(jié)腸癌移植瘤模型中,化合物B1(TGI = 58.2%)不僅口服有效,還表現(xiàn)出優(yōu)于臨床候選藥INCB024360(TGI = 47.5%)的體內(nèi)抗腫瘤活性,同時(shí)沒有明顯的體重下降和不良反應(yīng)�；诒碛^遺傳學(xué)藥物和免疫治療藥物具有潛在的協(xié)同效應(yīng),本研究采用藥效團(tuán)融合策略,設(shè)計(jì)并合成了第一代基于INCB026340結(jié)構(gòu)的IDO1和組蛋白去乙酰酶(HDAC)雙靶點(diǎn)抑制劑。其中,化合物C1表現(xiàn)出對(duì)IDO1(IC_(50) = 69.0nM)和HDAC1(IC_(50)=66.5 nM)優(yōu)秀和平衡的酶抑制活性�；贖eLa細(xì)胞的Kyn含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)和Western blot實(shí)驗(yàn)也證明了化合物C1能在細(xì)胞水平抑制IDO1和HDAC活性�；衔顲1具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),口服生物利用度為18%,同樣能顯著降低小鼠血漿中的Kyn水平。在免疫源性小鼠LLC腫瘤生長(zhǎng)模型中,化合物C1(TGI = 54.3%)表現(xiàn)出較好的體內(nèi)抗腫瘤活性和低毒性。總之,本研究通過藥效團(tuán)融合策略開展了基于IDO1多靶點(diǎn)抑制劑的研究工作,本論文的創(chuàng)新點(diǎn)可以總結(jié)如下:(1)首次合成報(bào)道了基于1-MT和INCB024360結(jié)構(gòu)的兩類IDO1和DNA雙靶點(diǎn)抑制劑;(2)驗(yàn)證了單一分子同時(shí)靶向IDO1和DNA的策略可以提高腫瘤免疫治療的療效;(3)首次合成報(bào)道了一類結(jié)構(gòu)新穎的IDO1和HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑,發(fā)現(xiàn)化合物C1是一個(gè)有開發(fā)前景的先導(dǎo)化合物,可以用來闡明腫瘤免疫與表觀遺傳學(xué)之間的關(guān)系和機(jī)制。這些概念性的研究也為進(jìn)一步發(fā)展新型有效的免疫治療藥物奠定了基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R979.1
【圖文】：

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本文編號(hào)：2795620