【摘要】：胰腺癌是一種高死亡率的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,除了手術(shù)切除,吉西他濱單藥或聯(lián)合其它化療藥物,如白蛋白結(jié)合型紫杉醇,是目前的首選化療方案。但該化療方案存在中位生存期延長不明顯,出現(xiàn)骨髓抑制副作用和耐藥等缺陷。FOLFIRINOX(5-氟尿嘧陡、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)聯(lián)合化療方案雖能延長中位生存期至11.1個月,但是化療強(qiáng)度大,病人耐受度低。因而,新型胰腺癌治療藥物研究亟待解決。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,目前發(fā)現(xiàn)的CDKs共有十余種,其中CDK4和6是已經(jīng)被證實(shí)有效,并得到應(yīng)用的的靶向抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。我們前期利用胰腺癌MIAPaCa-2細(xì)胞系對一系列CDK抑制劑進(jìn)行了定向篩選,發(fā)現(xiàn)選擇性CDK4/6抑制劑瑞博西尼(Ribociclib)對胰腺癌MIA PaCa-2細(xì)胞生長具有中等的抑制活性(IC550=15.65μM)。瑞博西尼于2017年被FDA批準(zhǔn)上市,聯(lián)合芳香化酶抑制劑來曲唑用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療。目前,瑞博西尼還沒有在中國上市。為了獲得活性更強(qiáng)的抗胰腺癌化合物,同時探索CDK4/6抑制劑作為胰腺癌治療選擇的潛力,本課題首先進(jìn)行了瑞博西尼合成路線的研究,然后在此基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)合成了一系列瑞博西尼類似物,并考察了這類2位和6位帶有不同取代的吡咯[2,3-d]嘧啶化合物對不同胰腺癌細(xì)胞(MIAPaCa-2和BxPC-3)的生長抑制活性和體外對CDK4/CyclinD復(fù)合物的抑制活性,進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系分析;鑒于泛CDK抑制劑可能產(chǎn)生毒性問題,我們測定了優(yōu)勢化合物對CDK家族其他主要成員的體外抑制活性,通過流式細(xì)胞分析確證其對細(xì)胞周期的影響,并初步評價了其藥學(xué)性質(zhì)。綜上,本論文工作打通了兩條瑞博西尼及其類似物的新合成路線,并合成得到瑞博西尼類似物61個,其中目標(biāo)化合物30個,關(guān)鍵中間體31個。全新結(jié)構(gòu)目標(biāo)化合物共29個,所有目標(biāo)化合物均經(jīng)1HNMR和HRMS結(jié)構(gòu)確證。構(gòu)效關(guān)系分析顯示吡咯[2,3-d]嘧啶骨架的2位帶有長鏈親水性基團(tuán)或6位為芳氨酰基取代有利于這類化合物抗腫瘤活性的發(fā)揮,并且抗腫瘤活性與化合物對CDK4酶的抑制活性有一定的依賴關(guān)系,同時,證實(shí)6-(N-取代苯氨基)�；〈鸩┪髂犷愃莆锸且活惾碌目挂认侔┗钚曰衔�;優(yōu)勢化合物C10作為選擇性CDK4/6抑制劑,對兩株胰腺癌細(xì)胞的抑制活性相比瑞博西尼提高了 10倍以上,流式細(xì)胞分析顯示其能夠?qū)IAPaCa-2細(xì)胞周期阻滯在G1期。而且,C10體外代謝性質(zhì)穩(wěn)定,體內(nèi)口服可吸收,具有進(jìn)一步研究的潛力。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

圖３ＣＤＫ６蛋白與１的晶體復(fù)合物（ＰＤＢＩＤ：５Ｌ２Ｔ）結(jié)構(gòu)及其二者相互作用逡逑在以上蛋白晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)分析基礎(chǔ)上，我們擬設(shè)計(jì)合成在２位或６位帶有同取代基的吡咯［２．３－４嘧啶類類似物，并通過考察化合物對不同胰腺癌細(xì)胞系生長抑制活性和對ＣＤＫ４／６酶抑制活性來進(jìn)行初步的構(gòu)效關(guān)系研究，并希望獲

２．２化合物（Ｃ１（））對ＣＤＫ家族成員的抑制活性逡逑為了驗(yàn)證Ｃ１（）是否對ＣＤＫ４／６具有選擇性抑制作用，我們進(jìn)一步考察了其在逡逑ｌ．Ｏ＾Ｍ濃度下對ＣＤＫ激酶家族其他成員的抑制活性，結(jié)果如圖６所示。逡逑２３逡逑

圖８：化合物Ｃ１（）在大鼠體內(nèi)靜脈給藥和口服給藥后的藥時曲線（ｎ＝３）逡逑表４：邋Ｃ１（）大鼠靜脈給藥和口服給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)（ｎ＝３）逡逑Ｒｏｕｔｅ邐Ｉｖ邋（３邋ｍｇ／ｋｇ）邐Ｐｏ（１５ｍｇ／ｋｇ）逡逑

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