【摘要】：近幾十年來(lái),癌癥的發(fā)病率持續(xù)上升,特別是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等,嚴(yán)重的威脅著人們的健康。目前,臨床上用于治療癌癥的方法主要有傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)療法等,但這些方法并不是特別有效。傳統(tǒng)的治療方法在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷,隨之而來(lái)的是脫發(fā)、肝臟毒性等一系列副作用。因此,當(dāng)務(wù)之急是去尋求一種高效低毒的新型抗腫瘤藥物。一直以來(lái),青蒿素及其衍生物因其高效的抗瘧疾活性被廣泛用于臨床,大量研究表明,青蒿素在抗腫瘤、抗血吸蟲(chóng)、抗孕、抗心律失常等方面具有良好的作用。由于氟原子具有半徑小、電負(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn),向化學(xué)分子中引入氟原子,可改善其化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì),包括穩(wěn)定性、親脂性和生物利用度等。因此,我們以青蒿素為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成一系列含氟的青蒿素衍生物,以期得到具有較好的抗腫瘤活性的化合物,并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行初步的研究。在此背景下,我們合成了 34個(gè)青蒿素衍生物,包括6個(gè)青蒿素酯類衍生物,12個(gè)青蒿素醚類衍生物和16個(gè)青蒿素胺類衍生物。通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn),考察青蒿素衍生物對(duì) U87MG,SH-SY5Y,MCF-7,MDA-MB-231,A549 和 A375 等腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相比于青蒿素而言,其衍生物的抗腫瘤活性有一定的增強(qiáng),其中化合物11p在乳腺癌細(xì)胞MCF-7上表現(xiàn)出最明顯的細(xì)胞毒性,并且化合物11p在人正常肝細(xì)胞的的毒性比阿霉素要弱,故我們對(duì)化合物11p的作用機(jī)制做了進(jìn)一步的研究。利用流式細(xì)胞儀和Annexin V-FITC/PI雙染法檢測(cè)得知,經(jīng)化合物11p處理后,細(xì)胞的凋亡率隨濃度呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。利用Hoechst 33258對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行染色,發(fā)現(xiàn)經(jīng)化合物11p處理的細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞形態(tài)的改變,包括細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)濃縮和凋亡小體的形成。利用流式細(xì)胞儀對(duì)細(xì)胞周期分布進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)化合物11p可阻滯細(xì)胞在G1期,進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。綜合以上研究可知,化合物11p在乳腺癌細(xì)胞上表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤活性,有進(jìn)一步深入開(kāi)發(fā)研究的價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

導(dǎo)致藥物不能發(fā)揮理想的效果［３２＿３扎這一缺點(diǎn)在很大程度上限制了青蒿素在逡逑臨床上的使用，一時(shí)間興起了對(duì)青蒿素進(jìn)行衍生、改良的研宄熱潮。１９７３年，通逡逑過(guò)對(duì)青蒿素進(jìn)行修飾得到了雙氫青蒿素（如圖１．２），相比于青蒿素而言，該衍生逡逑物更穩(wěn)定，水溶性得到了一定改善，療效得到了增強(qiáng)，瘧疾的復(fù)發(fā)率也有了明顯逡逑的降低［３４］。而且，向青蒿素分子中引入一個(gè)羥基的衍生化為后面對(duì)青蒿素分子逡逑進(jìn)行修飾提供了方向［２８］。逡逑研究證明，青蒿素在發(fā)揮抗瘧疾的作用時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧橋是關(guān)鍵的逡逑藥效基團(tuán)，經(jīng)還原得到的去氧青蒿素即失去了抗瘧疾活性而缺逡逑少過(guò)氧橋官能團(tuán)的青蒿素衍生物仍具有抗腫瘤活性［３６］，但是比保留有過(guò)氧橋的逡逑２逡逑

該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物ｕｐ具有較為廣譜的抗腫瘤活性�；衔铮睿鹪冢停茫疲峰义霞�(xì)胞上的活性￡好，］Ｃｉｆｌ位為２．１邋＠１，并且在正常肝細(xì)胞ＬＧ２細(xì)上具有一定逡逑選擇性。從圖４．１可以看出，化合物Ｕｐ對(duì)乳腺癌細(xì)胞ＭＣＦ－７增殖抑制呈現(xiàn)時(shí)逡逑間和濃度的依賴性。接下來(lái)

化合物ｌｉｐ配制成０邋ＭＭ，５邋ｐＭ和２０邐濃度梯度，并給藥處理細(xì)胞４８邋ｈ后，逡逑染色后在熒光顯微鏡下觀察并拍攝細(xì)胞的染色情況。如圖４．２ｃ所示，與空白對(duì)逡逑照組相比，給藥組細(xì)胞的細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成可見(jiàn)濃染致密的顆粒塊熒光，并逡逑伴有凋亡小體產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著給藥濃度的增加，細(xì)胞的增長(zhǎng)受到一定逡逑的抑制作用。逡逑４．邋３．邋３化合物ｌｉｐ對(duì)ＭＣＦ－７細(xì)胞凋亡率的影響逡逑通過(guò)流式細(xì)胞儀和ＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＦＩＴＣ／ＰＩ雙染法檢測(cè)化合物ｌｉｐ對(duì)ＭＣＦ－７細(xì)胞逡逑凋亡率的影響。將待測(cè)化合物ｌｉｐ配制成ＯｐＭ，ｌｐＭ，邋２．５（＿ｉＭ，邋５ｐＭ，邋〗０ｐＭ，逡逑２０邋Ｍ這６個(gè)濃度后并給藥細(xì)胞，作用４８邋ｈ后，收集細(xì)胞并用流式細(xì)胞儀分析細(xì)逡逑胞凋亡數(shù)量及比例。從圖４．２ａ可以看出，細(xì)胞凋亡率由６．７２％分別增加至７．９４％、逡逑１９．８３°／。、３５．００％、５４．１６％、７３．５８％。從圖４．２ｂ可以看出隨著化合物ｌｉｐ的濃度逡逑增加，ＭＣＦ－７細(xì)胞凋亡率也呈現(xiàn)遞增的趨勢(shì)，并表現(xiàn)出一定的濃度依賴性。逡逑＊ＭＩ－ｉ逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2795037