【摘要】：化療是癌癥治療中最為常用的一種治療方式。目前,以順鉑為代表的鉑類藥物是臨床上使用最廣的化療藥劑。然而鉑類藥物在廣泛使用的同時(shí),大量損傷正常細(xì)胞、高發(fā)的耐藥性等問(wèn)題日益突出。金屬銥抗癌配合物以其高效、選擇性高、作用靶點(diǎn)明確、擁有不同于鉑類藥物作用機(jī)制等優(yōu)勢(shì)成為鉑類藥物的潛在替代品。因此,我們將具有良好熒光特性的三苯胺基團(tuán)引入金屬銥配合物,構(gòu)建了15個(gè)半三明治結(jié)構(gòu)的金屬銥三苯胺抗癌配合物,并對(duì)其抗癌活性和機(jī)制進(jìn)行了研究。首先,我們將三苯胺基團(tuán)引入聯(lián)吡啶螯合配體,進(jìn)而與金屬銥絡(luò)合,合成了6個(gè)反式雙鍵連接的半三明治結(jié)構(gòu)銥配合物。三苯胺的引入有效提高了配合物的脂溶性,配合物的抗癌活性得到了有效的提高。與單純的含有聯(lián)吡啶、乙二胺和鄰菲羅啉配體的金屬銥配合物相比,配合物的IC_(50)值有效控制在1.5～7.1μM(相同實(shí)驗(yàn)條件下順鉑為21.3μM)。配合物在對(duì)還原型輔酶Ⅰ(NADH)有很好的催化活性,NADH轉(zhuǎn)化成NAD~+可產(chǎn)生活性氧(H_2O_2)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí)配合物對(duì)牛血清白蛋白(BSA)有很好的綁定作用,BSA的結(jié)合常數(shù)為2.33～22.56×10~4 M~(-1)。在DNA的置換實(shí)驗(yàn)中,配合物也表現(xiàn)出了較強(qiáng)的綁定DNA的效應(yīng)。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,對(duì)細(xì)胞的早期和晚期凋亡有很好的誘導(dǎo)作用,并且可有效提高細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,證實(shí)了其氧化作用機(jī)制。其次,我們討論了以單鍵的模式將三苯胺引入金屬銥配合物,通過(guò)調(diào)控引入的數(shù)目和末端柔性鏈的種類對(duì)其抗癌性能的影響。通過(guò)對(duì)三苯胺配體的數(shù)目和茂環(huán)取代基的有效控制,可實(shí)現(xiàn)對(duì)配合物的脂溶性和其抗癌活性的有效調(diào)控。配合物11-15的IC_(50)值為1.2～5.7μM。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,配合物同樣可有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、活性氧水平的提高以及對(duì)細(xì)胞周期的干擾。由于配合物良好的靶向熒光性,我們對(duì)其定位靶點(diǎn)和細(xì)胞的攝取機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示,配合物可有效靶向細(xì)胞的溶酶體,配合物11和14在細(xì)胞內(nèi)溶酶體的定位系數(shù)分別為0.57和0.49,說(shuō)明將含有自由電子對(duì)的三苯胺基團(tuán)和末端甲氧基的引入,方便配合物靶向溶酶體。藥物的攝取是符合能量機(jī)制的,而且低溫條件同樣可抑制細(xì)胞對(duì)配合物的吸收。證實(shí)了此類配合物通過(guò)靶向溶酶體引起溶酶體損傷,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制。綜上所述,通過(guò)合理的調(diào)控三苯胺基團(tuán)的引入方式和數(shù)目可有效調(diào)控金屬銥配合物的脂溶性和抗癌活性。另外,將含有自由電子對(duì)的雜原子引入配合物,可有效提高溶酶體的靶向性,導(dǎo)致溶酶體損傷,進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。因此,含三苯胺基團(tuán)的金屬銥配合物在金屬抗癌領(lǐng)域中有很好的發(fā)展前景。
【學(xué)位授予單位】：曲阜師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：O641.4;R96;TQ460.1
【圖文】：

紫杉醇（1）及多烯紫杉醇（2）的結(jié)構(gòu)式

順鉑（3）卡鉑（4）和奧沙利鉑（5）結(jié)構(gòu)式

NAMI-A（7）和KP1901（8）結(jié)構(gòu)式

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本文編號(hào)：2793272