【摘要】：隨著環(huán)境惡化和人們生活方式的改變,癌癥患者的數(shù)量在逐年增多,目前每年約1300萬例腫瘤患者被確診,約有600萬人死于惡性腫瘤(約占死亡總數(shù)的13%),死亡率位居第二,所以研發(fā)出高效低毒的抗腫瘤藥物是人們的迫切期待。有研究表明Janus激酶(JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信號通路是眾多細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同途徑,能夠通過負(fù)調(diào)節(jié)因子、與其他信號通路相互作用、STATs共價修飾等途徑參與人體細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥反應(yīng),對各種實體腫瘤、淋巴瘤、白血病以及炎癥性疾病有重大影響。所以為加強(qiáng)對腫瘤等疾病的預(yù)防和治療,應(yīng)尋找并研發(fā)具有JAK激酶抑制劑選擇性的化合物分子,因此本課題選擇以Ruxolitinib分子為先導(dǎo)化合物,通過分析它與JAK各亞型間的作用關(guān)系,利用生物電子等排、優(yōu)勢分子片段拼接等策略進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造。本文旨在吡咯并嘧啶化合物此活性母核基礎(chǔ)上,參考JAK抑制劑與JAK激酶相互作用的關(guān)系,同時利用生物電子等排和片段拼接的方法設(shè)計并合成了一系列化合物。經(jīng)查閱相關(guān)含氮雜環(huán)化合物合成文獻(xiàn)報道,以及已有的構(gòu)效研究,選擇廉價易得的2,5-二溴吡啶為起始原料,經(jīng)磺酰胺化、脫BOC保護(hù)、乙�；�、親核取代等反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體,然后關(guān)鍵中間體與活性母核通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),合成一系列含芳磺酰基、酰胺基及尾部不同的脂肪環(huán)取代基衍生物,化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H NMR和MS表征確定。并對其抗腫瘤活性進(jìn)行檢測,根據(jù)活性測試結(jié)果,對衍生物的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)進(jìn)行了初步的分析和探討,為后期的結(jié)構(gòu)優(yōu)化奠定基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

1.3 JAK 抑制劑的研究現(xiàn)狀近些年，隨著對 JAK 抑制劑的深入研究，特別是晶體結(jié)構(gòu)的不斷報道使對 JAK-STAT 信號通路的抗腫瘤藥物研究進(jìn)入了一個全新的階段，各類抑制斷涌現(xiàn)。針對 JAK-STAT 信號通路小分子抑制劑的研究也受到了廣泛關(guān)注，該通路抑制劑的研究成為了一個熱點，全球各大醫(yī)藥公司相繼研發(fā)了多種 JA制劑。.3.1 已申請上市的 JAK 激酶抑制劑Lestaurtinib 屬吲哚咔唑類似物，是對 JAK2 蛋白有抑制作用的一種抗腫瘤，選擇性較高，在體內(nèi)參與磷酸化反應(yīng)，目前對治療急性髓細(xì)胞白血�。ˋM果較好，患者的腫瘤消除率明顯高于未使用該藥的患者（腫瘤消除率分別7%和 46%）[28~30]。

圖 1.2 早期臨床研究的 JAK 激酶抑制劑Fig 1.2 Early clinical studies of JAK kinase inhibitorsBMS911543 和 Pacritinib 屬于選擇性 JAK2 蛋白抑制劑。實驗表明，這兩個化合物能持續(xù)地抑制 JAK2 蛋白信號通路，它們對骨髓增殖性腫瘤（MPN）的治療研究分別處在Ⅰ期和Ⅱ期臨床階段[34~36]。1.3.3 臨床前研究的 JAK 激酶抑制劑臨床前研究的 JAK 激酶抑制劑化合物中大都含有氮雜環(huán)，多為選擇性 JAK2蛋白抑制劑，主要有吡啶并吲哚類、三唑并吡啶類、噻吩并吡啶類和吡唑并嘧啶類等，這些氮雜環(huán)對活性起著至關(guān)重要的作用，有些對 JAK2 蛋白的抑制作用可呈現(xiàn)出納摩爾級水平[37,38]。

圖 1.2 早期臨床研究的 JAK 激酶抑制劑Fig 1.2 Early clinical studies of JAK kinase inhibitorsS911543 和 Pacritinib 屬于選擇性 JAK2 蛋白抑制劑。實驗表明，能持續(xù)地抑制 JAK2 蛋白信號通路，它們對骨髓增殖性腫瘤（MP分別處在Ⅰ期和Ⅱ期臨床階段[34~36]。臨床前研究的 JAK 激酶抑制劑床前研究的 JAK 激酶抑制劑化合物中大都含有氮雜環(huán)，多為選擇制劑，主要有吡啶并吲哚類、三唑并吡啶類、噻吩并吡啶類和吡唑些氮雜環(huán)對活性起著至關(guān)重要的作用，有些對 JAK2 蛋白的抑制納摩爾級水平[37,38]。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2793214