發(fā)布時(shí)間：2020-08-13 15:53

【摘要】：目的利用藥物共晶技術(shù)設(shè)計(jì)合成延胡索乙素藥物共晶以改善其理化性質(zhì),同時(shí),系統(tǒng)地探索其合成條件及規(guī)律,深入分析其結(jié)構(gòu)與性質(zhì)間的內(nèi)在聯(lián)系,為理性設(shè)計(jì)具有目標(biāo)結(jié)構(gòu)和理想性質(zhì)的延胡索乙素藥物共晶提供初步的理論指導(dǎo)和依據(jù)。方法通過(guò)溶劑揮發(fā)法設(shè)計(jì)合成延胡索乙素藥物共晶;利用單晶X-射線衍射、NMR、XRPD、IR、TGA及CrystalExplorer軟件等對(duì)所得晶體進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征和分析;利用搖籃法進(jìn)一步考察延胡索乙素藥物共晶在水溶液中的溶出速率和溶解度;采用加速實(shí)驗(yàn)對(duì)延胡索乙素藥物共晶進(jìn)行引濕穩(wěn)定性考察;利用紙片擴(kuò)散法對(duì)所得延胡索乙素藥物共晶進(jìn)行體外抗菌活性研究。結(jié)果利用溶劑揮發(fā)法設(shè)計(jì)合成了3類7種未見(jiàn)報(bào)道的延胡索乙素藥物共晶:延胡索乙素與二元羧酸類藥物共晶C_(21)H_(25)O_4N·C_4H_4O_4(THP-MAL)和C_(21)H_(25)O_4N·C_4H_4O_4(THP-FUM)、延胡索乙素與簡(jiǎn)單磺酸類藥物共晶2C_(21)H_(26)O_4N·2CH_3O_3S·H_2O(THP-MAS)、C_(21)H_(26)O_4N·NH_2SO_3(THP-SA)和C_(21)H_(26)O_4N·C_(10)H_(17)O_4S(THP-CSA)和延胡索乙素與苯磺酸類藥物共晶2C_(21)H_(26)O_4N·2C_7H_5O_6S·C_7H_8O_2(THP-SSA)及C_(21)H_(25)O_4N·C_6H_7NO_3S(THP-ABA)。利用CrystalExplorer軟件對(duì)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了Hirshfeld面定性且定量的分析,結(jié)構(gòu)分析表明,共晶配體可以提供良好的氫鍵受體,并且給出氫質(zhì)子,這將有助于藥物活性成分與共晶配體間進(jìn)行分子識(shí)別,從而形成延胡索乙素藥物共晶;溶出速率及溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,7種延胡索乙素藥物共晶的溶出速率及溶解度相比于延胡索乙素原料藥均有明顯改善;其中,藥物共晶THP-SSA在改善了原藥物的溶出速率及溶解度的基礎(chǔ)上沒(méi)有帶來(lái)引濕穩(wěn)定性下降的問(wèn)題,其余6種延胡索乙素藥物共晶的引濕率均比延胡索乙素的引濕率高;藥物共晶THP-MAL、THP-FUM、THP-CSA及THP-ABA相比于延胡索乙素而言對(duì)S.albus、S.aureus和E.Coil中的一種或幾種均顯示出了更好的體外抗菌效果。結(jié)論可以利用溶劑揮發(fā)法制備延胡索乙素藥物共晶,可以有效地解決其水溶性差的問(wèn)題。在設(shè)計(jì)合成延胡索乙素藥物共晶時(shí),由于延胡索乙素分子具有異喹啉結(jié)構(gòu)而顯弱堿性。因此,可以選擇酸性較強(qiáng)的共晶配體與其形成電荷輔助氫鍵從而促使延胡索乙素藥物共晶的形成;并根據(jù)延胡索乙素和共晶配體的溶解性選擇適合的溶劑體系,以確保獲得目標(biāo)藥物共晶產(chǎn)物。
【學(xué)位授予單位】：佳木斯大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914
【圖文】：

[15~18]。圖1-2 常見(jiàn)固態(tài)組成展示圖Fig.1-2 Pictures displaying the more common solid-state strategies and their components1.2.1 藥物共晶的概念基于晶體工程的原理，藥物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）通過(guò)非共價(jià)鍵與共晶配體（Co-Crystal former，CCF）結(jié)合在一起可以形成藥物共晶[19,20]。由于藥物共晶可以在不破壞 API 原有結(jié)構(gòu)的完整性，而改變其理化性質(zhì)，因此藥物共晶已經(jīng)迅速發(fā)展為廣泛研究的一類新型藥物固體存在形式。迄今為止，通過(guò)藥物共晶技術(shù)改善API的理化性質(zhì)或生物利用度的研究和學(xué)術(shù)論文正在逐年增長(zhǎng)。1.2.2 藥物共晶的表征方法單晶 X-射線衍射是確定是否生成藥物共晶的首選表征技術(shù)，但對(duì)晶體質(zhì)量要求較高，并不適

-1），通過(guò)藥物共晶技術(shù)達(dá)到了預(yù)期的效果。圖1-3 在0.5%吐溫體系中，黃酮共晶及其相應(yīng)的起始物質(zhì)的粉末溶解曲線Fig. 1-3 Powder dissolution profiles of Que-L-Pro, Kae-L-Pro, Lut-LPro, Chr-L-Pro, Gen-L-Pro, Bai-L-Pro, and their corresponding startingmaterials in 0.5% Tween system1.2.3.2 提高生物利用度研究表明，在水中到達(dá)并維持藥物的高瞬時(shí)濃度的能力可以改善藥物生物利用度[41,42]。Bingqing Zhu 等人[43]對(duì)藥物共晶黃芩素-咖啡因進(jìn)行了體內(nèi)生物利用度研究。圖1-4 是黃芩素、咖啡因、黃芩素-咖啡因藥物共晶及黃芩素-7-O-葡糖苷酸平均血漿濃度與時(shí)間曲線的關(guān)系。結(jié)果表明，在單次給藥劑量為121 mg·kg-1時(shí)，黃芩素和黃芩素-咖啡因藥物共晶相比，黃芩素-咖啡因藥物共晶的最大有效濃度和藥物的生物利用度約為結(jié)晶黃芩素的 4.1 倍。黃芩素-咖啡因藥物共晶可以增強(qiáng) API 的生物利用度與其較高的溶出曲線相關(guān)。從黃芩素-咖啡因藥物共晶的溶出曲線中可以看出，其維持過(guò)飽和水平的時(shí)間較長(zhǎng)，這可以促使黃芩素易被吸收。由結(jié)果可知，黃芩素-咖啡因藥物共晶與黃

圖1-4Bai、PM 和共晶Baicaf 的血漿BG濃度 時(shí)間曲線 BG concentration-time curves of the crystalline Bai, PM, and B點(diǎn)是鑒定其純度的手段之一，因此確定化合物的熔一部分。熔點(diǎn)也是固體藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的基本物理其加工性、溶解性和穩(wěn)定性之間存在著密切的相關(guān)性[PI 與 CCF 通過(guò)分子間作用力連接而展現(xiàn)出不同的排 等人[46]用差示掃描量熱法（DSC）研究了卡馬西平C 藥物共晶以及 CBZ-NIC 物理混合物的熔點(diǎn)，如圖 熔化吸熱峰，NIC 在 130 ℃時(shí)出現(xiàn)了熔化吸熱峰，形左右出現(xiàn)熔融峰，藥物共晶的熔點(diǎn)介于 API與 CCF 之

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本文編號(hào)：2792208