【摘要】：癌癥是由多種復雜性因素引起的疾病,以惡性細胞的無限增殖為主要特征,也被稱為惡性腫瘤。據(jù)WHO統(tǒng)計,每年全世界因癌癥導致的死亡數(shù)就高達數(shù)百萬,到2030年這個數(shù)字將達到2,200萬,嚴重威脅了人類的健康。癌癥靶向治療的優(yōu)點:擇性強且安全性高,因此,在癌癥的治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。而間充質上皮細胞轉化因子c-Met是研發(fā)腫瘤靶向治療藥物的重要靶標之一。作為受體酪氨酸激酶的重要成員,c-Met所參與的HGF/c-Met信號通路與其他多種細胞信號通路存在相互關聯(lián)從而與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在關系。因此,c-Met被認為是癌癥干預和治療的重要靶標,靶向于c-Met激酶的小分子抑制劑是抗腫瘤藥物研究領域的重要方向。目前報道的小分子c-Met抑制劑根據(jù)化學結構特征和與c-Met激酶的結合模式主要分為三類:1)Type Ⅰ c-Met抑制劑:此類是ATP競爭性抑制劑,呈“U”型模式在ATP結合位點與靶蛋白結合;2)Type Ⅱ類c-Met抑制劑:此類通常是ATP競爭性的多革點c-Met激酶抑制劑,與靶點進行結合的構象更為舒展。3)Type Ⅲ類c-Met抑制劑:屬于非ATP競爭性c-Met激酶抑制劑。嘧啶環(huán)作為重要的含氮雜環(huán),有著廣泛的生物活性,特別是含氨基嘧啶結構的化合物對腫瘤有優(yōu)異的活性而備受青睞。因此,本課題以氨基嘧啶為基本母核,利用基于受體的藥物設計方法結合分子雜合策略,設計了 A和B系列的Type Ⅰ型c-Met抑制劑。對于Type Ⅱ型c-Met抑制劑的設計,我們根據(jù)目前Type Ⅱ型c-Met抑制劑的結構特點(以含氮雜環(huán)作為母核,通過linker連接一個5原子鏈),然后再利用基于配體的藥物設計策略和分子雜合策略設計出C系列化合物。本研究合成了A系列8個、B系列19個、C系列10個、共37個化合物。對大部分化合物進行了酶活測試和體外抗腫瘤細胞增殖活性測試。結果顯示部分化合物在濃度為1 μM下對c-Met激酶有一定的抑制作用。代表性化合物BH-19和C-10在1 μM濃度下對c-Met的抑制率分別為15.3%和24.4%。通過CCK-8法進行的體外抗腫瘤細胞增殖活性測試結果表明,部分化合物對腫瘤細胞MCF-7和A549有良好的抗增殖活性。對MCF-7來說,活性最好的化合物是BH-2和BH-5,IC50值分別為2.84 μM和2.59 μM。對A549來說,活性最好的化合物是BH-17和BH-19,IC50值分別為1.20μM和1.56 μM,活性與陽性對照藥克唑替尼相當(Crizotinib,MCF-7 IC50=0.92 μM;A549 IC50=2.02 μM)�？傊�,本研究通過基于受體結構、基于配體結構和分子雜合策略分別設計并合成了 37個化合物。通過初步生物活性評價,我們發(fā)現(xiàn)幾個化合物的抗腫瘤細胞增殖活性與陽性對照藥克唑替尼相當,有望通過后續(xù)深入研究得到活性更好的先導結構。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

ｙｙ＝ｓ＝１ｇ焌１邋施結合區(qū)逡逑圖１．１邋ｃ－Ｍｅｔ蛋白的結構示意圖逡逑１．１．１．２邋ＨＧＦ的結構和功能逡逑肝細胞生長因子ＨＧＦ在７ｑ２１的７號染色體上，是一種多功能活性因子。逡逑它最初由間充質細胞分泌為無活性的單鏈多肽，然后通過ＨＧＦ活化劑轉變成一逡逑個由二硫鍵連接的ａ－（３活性異二聚體。ａ鏈（６９邋ｋＤａ）含有Ｎ末端結構域的４個逡逑三環(huán)結構域（Ｋ１至Ｋ４），而ＨＧＦ的Ｐ鏈（３２－３４ｋＤａ）具有ＳＰＨ結構域。成熟逡逑ＨＧＦ的結構共有６個結構域：Ｎ端區(qū)域、ａ鏈上的４個環(huán)狀結構域（Ｋ１至Ｋ４）逡逑和Ｐ鏈上的ＳＰＨ域（圖１．２）［１３－１５］0ＨＧＦ結構中的Ｎ端和Ｋ１環(huán)狀結構是ｃ－Ｍｅｔ高逡逑親和結合位點，只有當ｃ－Ｍｅｔ和ＨＧＦ的ａ鏈徹底結合后，才能徹底誘導活化逡逑ｃ－Ｍｅｔ［１６］。逡逑ｔ邐邐—邋ａ－鏈邐？＊—邋ｐ＿鏈一ｊ逡逑圖１．２邋ＨＧＦ結構示意圖逡逑８逡逑

三環(huán)結構域（Ｋ１至Ｋ４），而ＨＧＦ的Ｐ鏈（３２－３４ｋＤａ）具有ＳＰＨ結構域。成熟逡逑ＨＧＦ的結構共有６個結構域：Ｎ端區(qū)域、ａ鏈上的４個環(huán)狀結構域（Ｋ１至Ｋ４）逡逑和Ｐ鏈上的ＳＰＨ域（圖１．２）［１３－１５］0ＨＧＦ結構中的Ｎ端和Ｋ１環(huán)狀結構是ｃ－Ｍｅｔ高逡逑親和結合位點，只有當ｃ－Ｍｅｔ和ＨＧＦ的ａ鏈徹底結合后，才能徹底誘導活化逡逑ｃ－Ｍｅｔ［１６］。逡逑ｔ邐邐—邋ａ－鏈邐？＊—邋ｐ＿鏈一ｊ逡逑圖１．２邋ＨＧＦ結構示意圖逡逑８逡逑

信號傳導子和轉錄激活子３邋（ＳＴＡＴ３）等［１１，１９］。最終激活了相應的信號通路，比逡逑如ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ和ＳＴＡＴ３／ＪＮＫ等通路，從而調(diào)節(jié)著細胞的生長、存活、逡逑運動和增殖等一系列生命活動（圖１．３）陰，２１］。逡逑ＨＧＦ＿ｚＰ－鏈逡逑＜＝■岕邋＿邋一逡逑＿邋＿逡逑Ｓ９８５＇＾邐Ｓ９８５逡逑Ｙ１００３．＞＾｜邐Ｙ１００３逡逑Ｙｌ２３４＇＞－ｆｉ邋？＾Ｙ１２３４逡逑Ｙ１２３５邋＞＿＾Ｐ邐Ｙ１２３５逡逑Ｙ１３４９：３—＾邋Ｙ１３４９逡逑Ｙ１３５６�！樱龋穑插义希樱裕粒裕尺姡樱龋缅义希牵粒拢卞义希樱遥眠姡牵遥拢插义希校桑常隋澹螅铮箦义希边姡校粒隋澹牛遥耍停粒校隋义希礤澹澹慑义霞毎婊睿砂桑梢拼溃藉义蠄D１．３邋ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ信號通路示意圖逡逑１．１．３邐ｃ－Ｍｅｔ邋與癌癥逡逑研宄表明ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ信號通路的紊亂傳導與各種癌癥有關。在各種類型的逡逑癌癥中，有多種原因導致ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ信號通路非正常傳導，比如蛋白質過表達、逡逑基因的擴增或者重排、轉錄調(diào)節(jié)以及自分泌或旁分泌配體的刺激等。該信號異常逡逑傳導將給腫瘤細胞的存活、生長、血管生成等活動創(chuàng)造了有利條件［１４，２２，２３］。逡逑ＨＧＦ和ｃ－Ｍｅｔ過表達在大多數(shù)實體腫瘤（肺癌，乳腺癌，甲狀腺癌，頭頸逡逑癌等）中均有存在，ＨＧＦ的旁分泌信號失調(diào)也會導致ｃ－Ｍｅｔ過表達［２４，２５］。ｃ－Ｍｅｔ逡逑９逡逑

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