【摘要】：阿片受體在鎮(zhèn)痛的過程中扮演著重要作用。作用于阿片受體的藥物如嗎啡在臨床中被視為疼痛治療的黃金標準,但它所帶來的副作用,包括惡心、便秘、呼吸抑制、精神模糊、嗜睡、成癮等不僅會降低患者的依從性,而且長期使用嚴重影響患者的生活質量。存在于哺乳動物大腦皮層的內源性具有鎮(zhèn)痛作用的多肽近年來被廣泛研究,其中內嗎啡肽相比于嗎啡不僅鎮(zhèn)痛效果相當,且不易產生副作用,因而被給予厚望。但是內嗎啡肽體內酶解穩(wěn)定性差,無法透過血腦屏障的缺點限制了其臨床使用。開發(fā)具有鎮(zhèn)痛活性、穩(wěn)定性高,可透過血腦屏障的內嗎啡肽類似物成為當前研究熱點。通過非天然氨基酸對內嗎啡肽骨架的改造是保持其鎮(zhèn)痛活性且提高代謝穩(wěn)定性的有效手段。本文將NHBoc-環(huán)氧化物引入到內嗎啡肽-2結構骨架中,合成了含α-羥基-β擬肽的內嗎啡肽-2類似物,并以此為基礎構建了多種脂化、糖基化衍生物。此外,以天然氨基酸為原料的金屬催化的C-H鍵活化策略被用來高效率合成2,6-二甲基酪氨酸(Dmt),同時以苯丙氨酸為原料通過格氏試劑延長氨基酸骨架,金屬氧化等方法合成并拆分出含有雙手性原子的α-羥基-β苯丙氨酸(AHPBA),用于具有鎮(zhèn)痛活性的先導化合物及其衍生物的合成。首先在計算機分子對接的輔助下,我們通過液相合成的多步反應,分別將內嗎啡肽-2序列中的Phe3與Pro2用α-羥基-β擬肽、非天然氨基酸進行替換,共合成了8個含有α-羥基-β擬肽的內嗎啡肽-2類似物。在此基礎上聚焦于α-羥基,對其進行短鏈/長鏈脂化、糖基化的結構修飾,共合成了 24個衍生物。生物活性評價結果發(fā)現:引入α-羥基-β擬肽的類似物可以不同程度保留阿片受體的親和力,同時提高酶解穩(wěn)定性;類似物結構中Pro2用非天然氨基酸替換盡管會影響其與受體的結合,但其酶解穩(wěn)定性會進一步提高;體內鎮(zhèn)痛實驗發(fā)現9a與內嗎啡肽-2相比,雖然ED50升高但鎮(zhèn)痛持續(xù)時間也更長;此外,Aib替換Pro2后得到的9f,其δ受體結合能力大幅提高,在體外功能性實驗中也表現出明顯的δ受體拮抗作用,是一個潛在的δ受體拮抗劑。對于脂化、糖基化衍生物的研究結果發(fā)現:α-羥基位置的脂化衍生物不僅可以保持一定的受體結合能力,且對酶穩(wěn)定性高,符合外周給藥的要求,脂溶性和透膜能力均有不同程度提高;糖基化衍生物對雖然阿片受體結合能力較弱,透膜能力提高不明顯,但在體內代謝中更為穩(wěn)定。我們將開發(fā)的脂化、糖基化方法應用到早期發(fā)現的具有鎮(zhèn)痛活性的先導化合物26的結構修飾中,分別針對其羥基、N末端,共設計合成了三種衍生物。生物活性評價結果發(fā)現α-羥基和N端的脂化衍生物不僅可以一定程度保持受體結合能力,且透膜能力有不同程度提高。體內鎮(zhèn)痛實驗發(fā)現N末端脂化衍生物28在外周給藥后表現出了一定鎮(zhèn)痛活性,是一個潛在的酶解穩(wěn)定性高可透過血腦屏障的鎮(zhèn)痛化合物。類藥性化合物庫的構建是新藥研發(fā)以及先導化合物發(fā)現的重要環(huán)節(jié),而構建類藥片段的關鍵技術開發(fā)則為化合物路線的選擇以及分子多樣性的組建提供指導依據。該部分工作開發(fā)了新型的2,4,5-三取代咪唑的合成方法,并在計算機輔助設計的幫助下,運用該方法設計合成了含有咪唑骨架的潛在阿片受體激動劑。此外以烯烴疊氮為起始原料開發(fā)了 Mn(III)催化的β-酮膦氧化物的新型合成方法。β-酮膦氧化物是Wittig-Horner反應的底物之一,可以用于非天然氨基酸的合成。利用該方法我們合成了多個β-酮膦氧化物,為后期非天然氨基酸的構建提供參考。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914
【圖文】：

阿片受體表達于疼痛調節(jié)的下行通路，包括藍質斑和導水管周圍灰質區(qū)域，此逡逑外它們在邊腦、中腦和腦皮層的組織結構中也有表達。阿片受體在這些位置的激活逡逑可以直接抑制神經元，進而抑制脊髓疼痛傳播（圖１．２）。１５，１６逡逑Ｃｏｒｔｅｘ逡逑Ｖｅｎｔｒａ／邐｜邐’逡逑ｃａｕｄａｌ逡逑ｔｈａ，ａｍｕｓ邐＼邐Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ逡逑ｆＶ邋Ｐｏｓｓｉｂｌｅ邐，邐＾逡逑ｓｉｔｅ邋ｏｆ邋ａｃｔｉｏｎ邐＊逡逑Ｍｉｄｂｒａｉｎ邐＼＼邐邐逡逑＼邐＼＼邐Ｏｐｉｏｉｄ、逡逑Ｊ邋＼邋＼邐？ＭＯＲ逡逑Ｍｅｄｕｌｌａ邐ｊ邐？邐＝？逡逑＾邋Ｈ逡逑０＃邐、邐Ｐａｉｎ邋ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ逡逑Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ邋ｏｃｃｕｒｓ邋＼邐＾邐ｎｅｕｒｏｎ逡逑ａｔ邋ｓｐｉｎａｌ邋ｃｏｒｄ邋—￣．邐）邋ｙ逡逑ｄ逡逑Ｐｏｓｓｉｂｌｅ邋ｄｉｒｅｃｔ逡逑ａｃｔｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ｏｐｉｏｉｄｓ邋ｏｎ逡逑ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ邋ｔｉｓｓｕｅ逡逑圖１．２介導鎮(zhèn)痛作用的阿片受體在體內的分布逡逑（Ｃｉｔｅｄ邋ｆｒｏｍ邋Ｊｏｕｒｎａｌ邋ｏｆ邋Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，邋２０１４，邋４９，邋２４－４５）逡逑３逡逑

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本文編號：2790320