【摘要】：固液相平衡是結(jié)晶熱力學研究中重要的組成內(nèi)容,其數(shù)據(jù)決定工業(yè)結(jié)晶的生產(chǎn)能力,涉及到結(jié)晶物質(zhì)的產(chǎn)率、結(jié)晶溶劑的合理使用及結(jié)晶方法和設(shè)備的選擇,為工業(yè)結(jié)晶技術(shù)提供了理論指導,結(jié)晶在醫(yī)藥行業(yè)、化工領(lǐng)域是一種用于分離及純化的手段,以便獲取高純度、高質(zhì)量的產(chǎn)品,尤其在藥物生產(chǎn)過程中,藥物晶體的粒度分布、粒徑大小及形態(tài)等因素可影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、安全性及生物利用度,從而影響著最終的臨床療效。在結(jié)晶過程中,不僅需要掌握熱力學基本數(shù)據(jù),而且也要獲取晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),為選擇合適的工藝條件做出合理的判斷。目前國內(nèi)對利多卡因的研究多關(guān)注在藥效學、藥動學、制劑學以及其合成和開發(fā)等領(lǐng)域,對其結(jié)晶過程的研究尚無涉及,基于此現(xiàn)象,本課題以固液相平衡理論為基礎(chǔ)研究利多卡因冷卻結(jié)晶工藝的過程及相關(guān)基礎(chǔ)理論。本文主要核心內(nèi)容包括:(1)溶解度測定實驗,采用重量分析法測定了利多卡因、鹽酸利多卡因在多種不同的純?nèi)軇?乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯等)和二元混合溶劑體系中的溶解度數(shù)據(jù),并繪制了溶解度曲線以便更清晰地了解其在各體系中的溶解規(guī)律。(2)表征實驗,借助熱分析(DSC)表征實驗和X射線衍射實驗(XRD),獲取物質(zhì)在溶解過程中的熱力學參數(shù)熔點值、熔化洽值及相應衍射圖譜,判斷物質(zhì)在實驗溶解前后其分子結(jié)構(gòu)是否發(fā)生改變。(3)熱力學模型關(guān)聯(lián)實驗,采用五種模型Apelblat方程、van't Hoff方程、λ h方程、Wilson模型、NRTL模型關(guān)聯(lián)擬合利多卡因、鹽酸利多卡因溶解度實驗數(shù)據(jù)。(4)晶習預測實驗,采用溶劑緩慢揮發(fā)的方法,制備出利多卡因單晶;從CCDC數(shù)據(jù)庫尋找到利多卡因單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),并將結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)導入到Material Studio軟件中,利用BFDH模型、AE模型對利多卡因的晶習進行預測。(5)結(jié)晶工藝實驗,基于熱力學研究及晶體形態(tài)研究,對利多卡因的冷卻降溫的結(jié)晶工藝進行優(yōu)化實驗,考察各不同操作因素溶液體系過飽和度、終點溫度、攪拌速率、養(yǎng)晶時間、降溫速率給產(chǎn)品最終性質(zhì)帶來的影響。溶解度測定實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),利多卡因、鹽酸利多卡因在純?nèi)軇┘岸旌象w系中的溶解度隨溫度的升高而不斷增大,在丙酮溶劑中,利多卡因的溶解度最大;為選擇合理的試劑去制備利多卡因單晶提供了理論支撐;在正丙醇溶劑中,鹽酸利多卡因的溶解度最大。結(jié)合熱力學分析,采用Van't Hoff方程計算出利多卡因、鹽酸利多卡因的熱力學參數(shù)溶解焓、溶解熵以及吉布斯自由能,通過焓貢獻值、熵貢獻值來判斷出其溶解過程為非自發(fā)的熵增的過程;在模型關(guān)聯(lián)實驗中,Apelblat方程模型在所有實驗中均呈現(xiàn)非常好的擬合效果,在每個不同溶劑的體系下,其RAD值均都在1%以下,表現(xiàn)出非常好的適用性。結(jié)晶工藝實驗中,以晶體的外貌形態(tài)、粒度分布為考查指標,最后確定最佳工藝條件是:過飽和度s=1.08,終點溫度T=10℃,攪拌速率為160rmp/min,養(yǎng)晶時間為1h,降溫速率0.1℃/min。
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

可分為兩種：一種是初級成核（ｐｒｉｍａｒｙ），另一種是二次成核（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）。初級成逡逑核進一步分為均相成核和非均相成核。二次成核可劃分成接觸、破碎、磨損以及剪切成逡逑核四種方式。如圖１－２所示。逡逑邐均相成核逡逑邐邋初級成核邐＿逡逑邐非均相成核逡逑成核邋邐逡逑邐邋接觸成核逡逑邐邋次級成核邐一逡逑——破碎成核逡逑——磨損成核逡逑邐邋剪切成核逡逑圖１－２成核機理分類逡逑Ｆｉｇ．１－２邋Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ邋ｍｅｃｈａｎｉｓｍ邋ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ逡逑（ｉ）初級成核逡逑初級成核中的均相成核是指過飽和溶液在結(jié)晶過程中，溶液中的離子、原子、分子逡逑２４逡逑

邐４０邐ＧＯ邐８０邐１００邐１２０邐１４Ｄ邐１６０邐１８０逡逑ｊｒｃ逡逑圖２－４鹽酸利多卡因ＤＳＣ檢測譜圖逡逑Ｆｉｇ．２－４邋ＤＳＣ邋ｓｐｅｃｔｒａ邋ｏｆ邋ｌｉｄｏｃａｉｎｅ邋ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ逡逑３７逡逑

邐２００逡逑ｉｒｅ逡逑圖２－３利多卡因ＤＳＣ檢測譜圖逡逑Ｆｉｇ．２－３邋ＤＳＣ邋ｓｐｅｃｔｒａ邋ｏｆ邋ｌｉｄｏｃａｉｎｅ逡逑ｏ．ｏ邐逡逑－０．５邋？邐＼邐邐一逡逑廣Ｉｆ逡逑｜＞邋－１５邋－邐Ｉ邋：逡逑Ｉ邋＇２0邋＇邐ｌ邋Ｐｅａｋ＝８０．５３°Ｃ逡逑．２．５邋－邐｜邐Ａｔｕｓ／／＝２９．７２７ｋＪ邋ｍｏｌ－１逡逑－３．０邋－邐Ｖ逡逑■３５邐邐ｉ邐，邐ｉ邐．邐ｉ邐．邐ｉ邐．邐ｉ邐ｉ邐｜邐邋邋ｉ邐，邐逡逑＂＂邐４０邐Ｇ

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本文編號：2789463