【摘要】：鹽酸多奈哌齊(Donepezil hydrochloride,DPZ),是第二代高選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑,主要用于治療輕度和中度阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD),具有藥理活性強、選擇性高、不良反應(yīng)少、耐受性好等特點。DPZ已上市劑型有片劑與膠囊,DPZ口服制劑有許多胃腸道副作用,而且,由于其親水性強,不易透過血腦屏障,因此進入腦組織藥量少,療效受到影響。鼻腔給藥的優(yōu)點是吸收起效快,生物利用度高,具有腦靶向性,因此,本文擬以DPZ為模型藥物,研制了該藥物的鼻用溫敏原位凝膠劑,以期達到吸收起效快、生物利用度高、使用方便、腦靶向給藥等目的。本文從制劑處方前研究、體外透皮實驗研究、鼻用溫敏原位凝膠劑的處方篩選以及制備工藝的研究、體外質(zhì)量評價、體內(nèi)藥動學及生物利用度研究、腦靶向性研究以及鼻黏膜纖毛毒性等方面對DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑進行系統(tǒng)而深入的研究。第一章DPZ溫敏原位凝膠劑的處方前研究中,首先建立了專屬性強、準確度好、精密度與靈敏度高的HPLC藥物含量測定方法,完成油水分配系數(shù)、溶液的化學穩(wěn)定性和β-CD水溶性衍生物對其溶解度的影響三個方面的研究。測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)當緩沖液pH≤4.0時,DPZ的P值遠遠小于1,當緩沖液pH4.0時,隨著緩沖液pH的增大,P值逐漸增大。DPZ專屬性實驗表明,DPZ在中性條件下穩(wěn)定,在酸性、強氧化條件下穩(wěn)定性較差,在強堿性條件下穩(wěn)定性最差;DPZ溶液化學穩(wěn)定性研究結(jié)果表明,當pH值為7時,DPZ溶液化學穩(wěn)定性最好,當pH值7時,DPZ溶液的化學穩(wěn)定性降低,當pH值7時,DPZ溶液的化學穩(wěn)定性顯著降低。此外,HP-β-CD對DPZ的增溶作用最大,DM-β-CD對其溶解度影響不大,而SBE-β-CD使其溶解度有一定程度降低。最后,溶液離子強度對DPZ溶液的化學穩(wěn)定性無影響。第二章中DPZ的體外透皮實驗研究中,通過離體羊鼻黏膜考察并比較了DM-β-CD、SBE-β-CD、HP-β-CD三種吸收促滲劑對DPZ的促滲作用,以及促滲劑濃度對促滲作用效果的影響。結(jié)果顯示三種β-CD衍生物對DPZ透皮均有促滲作用,其中HP-β-CD的促滲效果最好,當濃度為3.5%時,其促滲效果最佳。故選擇3.5%HP-β-CD作為DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑處方的吸收促滲劑。第三章對DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑進行處方篩選及制備工藝的研究。采用星點設(shè)計-響應(yīng)面法設(shè)計二因素五水平實驗,以泊洛沙姆407(F127)和泊洛沙姆188(F68)為考察因素,以膠凝溫度和膠凝時間為篩選指標,篩選出空白處方最佳處方條件為19.64%F127,8.2%F68。然后,根據(jù)第一章對DPZ油水分配系數(shù)及溶液化學穩(wěn)定性的考察結(jié)果,初步將DPZ溫敏原位凝膠劑的pH值定為7.0,根據(jù)第二章DPZ體外透皮實驗研究的實驗結(jié)果可知,選擇3.5%HP-β-CD作為DPZ溫敏原位凝膠劑的吸收促滲劑,其次,確定了該制劑的最優(yōu)處方及制備工藝,DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑的處方組成為:5%DPZ,3.5%HP-β-CD為吸收促滲劑,0.05%尼泊金乙酯為防腐劑,19.64%F127,8.2%F68,溶劑為水。第四章對DPZ溫敏原位凝膠劑進行體外質(zhì)量評價。制備了3批次DPZ溫敏原位凝膠劑樣品,考察了DPZ溫敏原位凝膠劑的外觀、pH、膠凝溫度、膠凝時間、溶蝕率及體外釋藥速度。DPZ溫敏原位凝膠劑在45min的體外溶蝕率為88.40%,藥物釋放率為89.28%,溫敏原位凝膠溶蝕量較多,藥物釋放較完全,且二者間的線性關(guān)系明顯(r=0.991)。在DPZ體外釋放度實驗中,DPZ溶液釋藥速度很快,在2 h內(nèi)累積釋藥高達85.0%,而該藥物鼻用溫敏凝膠釋藥速度稍緩,在相同時間累積釋藥不到50.0%,8 h累積釋藥僅70.0%,表明該DPZ鼻用溫敏凝膠具有良好的緩釋效果。DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑質(zhì)量研究結(jié)果可見,3批次樣品其外觀透明澄清,pH值均在7.0左右,DPZ以及尼泊金乙酯的含量均在標示量的95%~105%范圍內(nèi)。第五章對DPZ溫敏原位凝膠劑的藥動學進行考察。首先建立了大鼠血漿中DPZ濃度的HPLC-熒光檢測方法;然后,以灌胃給藥為參比,測定大鼠DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑鼻腔給藥的血漿藥物濃度,采用3P97藥動學程序計算藥物的主要藥動學參數(shù)T_(max)、C_(max)、AUC以及相對生物利用度(F_r)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑的T_(max)、C_(max)及AUC_(0-∞)分別為0.17 h、4113.41ng·mL~(-1)、3010.10ng·h·mL~(-1),而灌胃給藥的T_(max)、C_(max)及AUC_(0-∞)分別為0.92 h、269.35ng·mL~(-1)、780.66ng·h·mL~(-1),二者之間有顯著性差異(P0.05)。DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑的F_r高達385.58%。表明,DPZ經(jīng)鼻腔給藥后,其吸收明顯加快,生物利用度顯著提高。第六章對DPZ溫敏原位凝膠劑的腦靶向性進行了研究。首先建立了測定大鼠腦組織中DPZ濃度的HPLC-熒光檢測方法;然后,以灌胃給藥為參比,測定大鼠DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑鼻腔給藥的腦組織中嗅球(OB)、嗅束(OT)大腦(CL)、小腦(CR)的藥物濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DPZ鼻用溫敏凝膠劑的T_(max)為0.23h,C_(max)為11218.34ng·g~(-1),AUC_(0-∞)為8832.22ng·h·g~(-1),而灌胃給藥的T_(max)、C_(max)和AUC_(0-∞)分別為1.5 h、757.85ng·g~(-1)和1581.32ng·h·g~(-1)。二者之間有顯著性差異(P0.05)。求得DPZ鼻用溫敏原位凝膠劑腦靶向指數(shù)為1.51,表明其具有明顯腦靶向性。第七章對DPZ溫敏原位凝膠劑鼻黏膜纖毛毒性的研究中,采用蟾蜍上顎黏膜模型離體法和在體法評價其纖毛毒性。分別考察了DPZ溶液、空白處方以及完整處方對鼻黏膜的纖毛毒性。結(jié)果表明,DPZ溶液、完整處方以及空白處方對鼻黏膜纖毛均有一定的毒性,但這種毒性是可逆的。其中,DPZ溶液對黏膜纖毛的影響較大,完整處方次之,空白處方對纖毛毒性最小。
【學位授予單位】：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96
【圖文】：

損、語言障礙和人格改變等。最新發(fā)布的《世年，全世界有 4680 萬人飽受 AD 的折磨。國，AD 患者將增至 7562 萬，到 2050 年，將 患者飽受病痛的折磨。隨著老齡化的加劇，沉重的負擔[1]。AD 患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽酶（ChAT）顯著減少，Ach 由 ChAT 合成，乙酰 Ach，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮作用，記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一[2]。乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI），其活性強、輕、中度 AD 患者的首選治療藥物。DPZ，商H30ClNO3， 分子量：415.95，化學名 2-（1-芐茚酮鹽酸鹽。結(jié)構(gòu)式如圖 1。日本衛(wèi)材公司最先在 1999 年 10 月開始銷售[3]。

在 30min 時基本達到平衡。故選擇 30min 作為油、水相分配到達水分配系數(shù)等式：P=（C0-C1）/C1，計算 P 值，其中 C0為水相中配平衡后水相中的藥物濃度。由實驗結(jié)果可知，DPZ 在正辛醇4，DPZ 在正辛醇-不同 pH 緩沖液系統(tǒng)中的 P 值變化見圖 1-2，由，DPZ 的 P 值遠遠小于 1，當 pH＞4.0 時，隨著緩沖液 pH 的增大表 1-3 正辛醇-水/磷酸鹽緩沖液中 DPZ 平衡時間測定結(jié)果水以及不同 pH 值緩沖液中 DPZ 濃度（μg·mL-1）2.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 10.0 8.76 8.24 7.91 5.68 4.01 3.15 1.16 7.51 6.73 4.96 3.65 2.32 2.42 0.43 7.40 6.53 4.65 2.76 1.75 0.65 0.30 6.78 6.21 3.74 2.13 0.95 0.51 0.20 6.79 6.13 3.50 2.39 1.04 0.30 0.16

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學碩士研究生學位，10.0，12.0 的系列磷酸鹽緩沖液，備用。穩(wěn)定性的研究前述 DPZ 溶液 0.2mL，置于 10mL 具塞玻璃試管中，分別加入鹽緩沖液 9.8mL，搖勻，密塞，置于 80℃恒溫條件下，分別于上述色譜條件進樣分析，計算 DPZ 的濃度及降解百分率。結(jié)果 pH 值為 7 時，DPZ 溶液化學穩(wěn)定性最好，但當 pH＜7 時，DPZ定程度降低，當 pH＞7 時，DPZ 溶液的化學穩(wěn)定性顯著降低。

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