【摘要】：目的:本文以薄荷油為主藥,佐以甘油為保濕劑,制備鼻黏膜保濕微乳液。并對(duì)其處方及制備工藝進(jìn)行優(yōu)化,對(duì)微乳液的質(zhì)量評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性、藥效、毒性和刺激性進(jìn)行相關(guān)研究。方法:(1)鼻黏膜保濕微乳液的制備:(1)處方篩選:通過(guò)HLB值、單因素試驗(yàn)和偽三元相圖對(duì)鼻黏膜保濕微乳所需的油相(Oil,O)、表面活性劑(Surfactant,SF)、助表面活性劑(Cosurfactant,CoSF)、表面活性劑與助表面活性劑的質(zhì)量比K_m以及甘油用量進(jìn)行考察,并確定制劑各組分及用量;(2)制備工藝優(yōu)化:單因素試驗(yàn)考察攪拌時(shí)間、攪拌速度、加樣方式對(duì)工藝的影響,通過(guò)多指標(biāo)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化,制備鼻黏膜保濕微乳液。(2)鼻黏膜保濕微乳的質(zhì)量評(píng)價(jià):(1)通過(guò)對(duì)外觀、離心試驗(yàn)、濁度、粘度、粒徑及Zeta電勢(shì)、pH、含量等各項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定對(duì)鼻黏膜保濕微乳液進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),并通過(guò)染色法和電導(dǎo)率法對(duì)微乳的微觀結(jié)構(gòu)類(lèi)型進(jìn)行判斷;(2)利用氣相色譜法(GC)建立鼻黏膜保濕微乳液中薄荷醇的含量測(cè)定方法,并對(duì)該方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證;(3)依據(jù)2015版《中國(guó)藥典》第四部項(xiàng)下“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”對(duì)該制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察,初步考察其儲(chǔ)存條件。(3)鼻黏膜保濕微乳的藥效、毒性、刺激性考察:(1)通過(guò)顯微觀察小鼠鼻黏膜上皮細(xì)胞形態(tài)、在體蟾蜍上顎黏膜黏附性試驗(yàn)對(duì)鼻黏膜保濕微乳的藥效進(jìn)行評(píng)價(jià);(2)通過(guò)小鼠經(jīng)口急性毒性試驗(yàn),以及離體蟾蜍纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間試驗(yàn)對(duì)鼻黏膜保濕微乳的毒性進(jìn)行評(píng)價(jià);(3)通過(guò)大鼠鼻黏膜刺激性試驗(yàn)、家兔眼黏膜刺激性試驗(yàn)對(duì)鼻黏膜保濕微乳的刺激性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果:(1)篩選得到的油相為薄荷油,其最適HLB值為15,表面活性劑為PEG-40氫化蓖麻油(CO-40),助表面活性劑為無(wú)水乙醇,表面活性劑與助表面活性劑質(zhì)量比K_m為1:1。其處方組成:薄荷油為1.5%,CO-40為18%,無(wú)水乙醇為18%,甘油為9%,蒸餾水為53.5%。最優(yōu)制備工藝為:先將薄荷油加入CO-40攪拌均勻,隨后按處方量加入其它組分,在1200 r/min攪拌速度下攪拌2 h即可。(2)制備得到的鼻黏膜保濕微乳液為具有薄荷清香味的無(wú)色透明、均一穩(wěn)定的液體分散體系。透射電鏡觀察粒子形態(tài)均勻完整,粒徑分布在10~100 nm之間,在10000 r/min轉(zhuǎn)速下的離心15 min不分層,平均濁度為(1.16±0.09)NTU,平均粘度為(34.6±6.75)mPa·s,pH在6.3~6.5范圍內(nèi)。染色法觀察結(jié)果顯示水溶性染料擴(kuò)散較快;電導(dǎo)率試驗(yàn)測(cè)試結(jié)果顯示微乳為雙連續(xù)型(B.C)微乳,體系含水量大于69.70%時(shí),體系形成O/W型微乳液。因而,本制劑的特點(diǎn)是以水包油型為主,且含有部分雙連續(xù)型粒子。采用GC法測(cè)定鼻黏膜保濕微乳中薄荷醇的含量:薄荷醇的線性范圍為0.183×10~(-3)~2.745×10~-33 g/mL,日內(nèi)精密度RSD值為1.34%~2.85%,日間精密度RSD值為1.19%~2.96%,回收率結(jié)果在94.44%~104.14%之間,平均回收率為98.73%,RSD值為3.26%。保濕微乳中以薄荷醇計(jì)薄荷油的平均含量為2.544 mg/mL,RSD值為2.89%,每批次之間含量測(cè)定結(jié)果的RSD值在0.58%~2.33%之間。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示,在強(qiáng)光照射試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、加速試驗(yàn)中,其含量測(cè)定結(jié)果,總RSD值分別為3.79%,3.69%,4.18%;-10℃、-80℃凍融和低溫試驗(yàn)中,含量測(cè)定總RSD值分別為3.35%,2.85%,1.38%,粒徑均小于100 nm,其它各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。(3)藥效試驗(yàn):在小鼠鼻黏膜細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯微觀察試驗(yàn)中,結(jié)果顯示細(xì)胞經(jīng)高滲鹽水作用后,施以鼻黏膜保濕微乳后細(xì)胞可快速補(bǔ)水恢復(fù)原有飽滿形態(tài);黏膜黏附性試驗(yàn)中,自制保濕微乳高、中、低劑量組相對(duì)傳輸速率是生理鹽水組的0.55、0.66、0.78倍,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。毒性試驗(yàn):纖毛毒性試驗(yàn)中,鼻黏膜保濕微乳組高、中、低劑量組纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間與生理鹽水組相比,無(wú)顯著性差異(P0.05),以及黏膜切片結(jié)果,均說(shuō)明其基本無(wú)毒;小鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)中,給予小鼠最大濃度最大灌胃劑量后,受試組小鼠均全部健康存活,肉眼觀察其主要臟器均無(wú)明顯病理變化。刺激性試驗(yàn):大鼠鼻黏膜刺激性試驗(yàn)中,對(duì)大鼠體重以及日常行為活動(dòng)均無(wú)明顯影響,同時(shí)平均每日抓鼻和甩頭次數(shù)與生理鹽水組相比,無(wú)顯著性差異(P0.05);家兔眼黏膜刺激性試驗(yàn)中,鼻黏膜保濕微乳組角膜渾濁、結(jié)膜充血時(shí)間較短,有少量分泌物、輕微水腫,但較復(fù)方薄荷腦滴鼻液刺激性小。結(jié)論:本文通過(guò)處方篩選、制備工藝優(yōu)化及質(zhì)量控制,采用納米化載藥釋放技術(shù),將薄荷油包裹起來(lái)形成液-液納米分散體系,降低了薄荷油的揮發(fā)性與刺激性,創(chuàng)新性的制備出了薄荷油鼻黏膜保濕微乳液;通過(guò)藥效試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)等研究說(shuō)明該微乳液保濕性佳、透氣性好,無(wú)毒無(wú)刺激。以期為有效改善鼻黏膜干燥、減少和預(yù)防呼吸道疾病的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。擬為臨床治療因鼻腔干燥而引發(fā)的干燥性、萎縮性、過(guò)敏性鼻炎以及上呼吸道感染等疾病提供一種安全、有效的新途徑與新思路。對(duì)保護(hù)人體呼吸的第一道關(guān)口,提高人們生活質(zhì)量,具有十分重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【圖文】：

電勢(shì) 粘度圖 1-4 不同攪拌時(shí)間對(duì)各個(gè)指標(biāo)的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，在一定攪拌速度范圍內(nèi)隨攪拌時(shí)間的增加，濁度先增后降再增，2 h 較小值為 1.16 NTU；粒徑先增后減再增，1.5 h 較小值為 17.62 nm；PDI 先減后增再減，2 h 為最小值 0.229；Zeta 電位先增后減再增，2.5 h 為最大值-13.33 mV；粘度先減后增，2 h 為最小值 19.37 mPa·s。對(duì)各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合考慮，選擇 1、1.5、2 h 為正交試驗(yàn)中攪拌時(shí)間的三個(gè)水平。2.3.1.2 攪拌速度考察結(jié)果考察不同攪拌速度對(duì)微乳液性質(zhì)的影響。結(jié)果見(jiàn)表 1-13，圖 1-5。表 1-13 攪拌速度對(duì)保濕微乳的影響

17電勢(shì) 粘度圖 1-5 不同攪拌速度對(duì)各個(gè)指標(biāo)的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)攪拌時(shí)間固定不變，隨著攪拌速度的增加，濁度先增后減再增，1200 r/min時(shí)最小為1.61 NTU；粒徑先增后減再增，400 r/min時(shí)最小為18.19 nm；PDI 先減后增，1600 r/min 時(shí)最小為 0.180；Zeta 電位先減后增再減，1200 r/min 時(shí)最大為-17.03 mV；粘度先減后增，1200 r/min 時(shí)最小為 19.37 mPa·s。考慮到各項(xiàng)試驗(yàn)指標(biāo)，最終選擇 800 r/min、1200 r/min 和 1600 r/min 作為正交試驗(yàn)中三個(gè)攪拌速度水平。2.3.1.3 加樣方式考察結(jié)果考察不同加樣對(duì)微乳液性質(zhì)的影響。結(jié)果見(jiàn)表 1-14，圖 1-6。

18電勢(shì) 粘度圖 1-6 不同加樣方式對(duì)各個(gè)指標(biāo)的影響結(jié)果顯示，濁度（1）最小，（4）最大；粒徑（1）最大，（4）最小，（4）最大；Zeta 電位（1）最大，（4）最��；粘度（1）最小各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合考慮，選擇（1）O 與 SF 混合后，加入其它成分

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本文編號(hào)：2787924