【摘要】：目的期望能篩選出既能阻斷腫瘤血管又能抑制腫瘤糖酵解的高效低毒抗腫瘤候選藥。方法1.目標(biāo)化合物的合成與表征:以間苯二酚、間苯三酚或3,4,5-三甲氧基苯酚為起始原料,全合成得到3',4',5'-三甲氧基-7-羥基黃酮、3',4',5'-三甲氧基-5,7-二羥基黃酮或5,6,7-三甲氧基-4'-羥基黃酮。以白楊素或全合成的苯三甲氧基黃酮與水楊酸衍生物或苯并咪唑衍生物合成了四個系列的黃酮衍生物。所有目標(biāo)產(chǎn)物通過硅膠柱層析法純化,并用核磁共振氫譜(~1H NMR)和/或碳譜(~(13)C NMR)和/或質(zhì)譜(MS)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。2.目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性評價:采用MTT比色法測定了所合成的目標(biāo)化合物對不同腫瘤細(xì)胞株的抗增殖活性和對正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性,篩選出化合物7g、10v、18和5h進(jìn)一步研究其抗腫瘤活性。采用細(xì)胞集落實驗和細(xì)胞劃痕實驗檢測化合物對細(xì)胞集落形成與細(xì)胞遷移的影響。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測化合物對腫瘤細(xì)胞凋亡和周期的影響。蛋白質(zhì)印跡法檢測化合物對微管蛋白β-tubulin、HIF-1α以及糖酵解相關(guān)蛋白HK-2和PFK表達(dá)的影響。3.化合物7g和18體內(nèi)抗腫瘤活性評價:建立鼠源性胃癌移植瘤小鼠模型或人胃癌移植瘤裸鼠模型,分別設(shè)立藥物組(高中低三個劑量組)、五氟尿嘧啶對照組以及生理鹽水組,給藥方式為腹腔注射。考察預(yù)定時間點腫瘤的生長以及小鼠或裸鼠的體重情況,從而考察化合物對體內(nèi)腫瘤抑制情況,以及對小鼠或裸鼠正常生長體重的影響。通過蛋白免疫印跡分析和腫瘤切片HE染色以及免疫組化實驗檢測化合物對微管蛋白β-tubulin以及糖酵解相關(guān)蛋白HIF-1α表達(dá)的影響。結(jié)果合成并鑒定了92個新型的黃酮衍生物,通過體外抗腫瘤活性篩選,大部分黃酮衍生物具有較好的抗腫瘤活性,其中化合物7g表現(xiàn)出對人胃癌細(xì)胞MGC-803最好的抗腫瘤活性,化合物10v表現(xiàn)出對人結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT-116最好的抗腫瘤活性,化合物18表現(xiàn)出對鼠源性胃癌細(xì)胞MFC最好的抗腫瘤活性,化合物5h表現(xiàn)出對人胃癌細(xì)胞HGC-27最好的抗腫瘤活性。化合物7g和10v下調(diào)微管蛋白tubulin、HIF-1α以及糖酵解相關(guān)蛋白HK-2和PFK的表達(dá)。此外體內(nèi)抗腫瘤活性評價實驗結(jié)果顯示,化合物7g對荷瘤小鼠和荷瘤裸鼠均表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性,同時與生理鹽水組小鼠相比體重?zé)o明顯減少�；衔�18對荷瘤小鼠表現(xiàn)出較好的體內(nèi)抗腫瘤活性,但毒性較大。結(jié)論藥效團(tuán)結(jié)合原理策略設(shè)計多靶點抗腫瘤候選藥是有效的。黃酮衍生物7g、10v、18和5h是潛在的抗腫瘤候選藥,仍有待進(jìn)一步的研究。
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

2圖 1.2 黃酮類化合物的分類1.1.2 黃酮類化合物的生物活性黃酮類化合物是藥用植物的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理活性，如抗炎活性[11-15]、抗氧化活性[16,17]、抗病毒活性[18,19]、抗菌活性[20-22]、抗血小板聚集作用[23,24]和心血管疾病保護(hù)[15,25]等。由于其具有很強(qiáng)的抗腫瘤潛力，黃酮類化合物在開發(fā)抗癌藥物方面?zhèn)涫荜P(guān)注[15,26-29]。據(jù)報道，黃酮類化合物對幾種常見的人類癌癥具有抗癌和預(yù)防作用，例如：胃癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌[30-34]。黃酮類化合物作用于多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以發(fā)揮其抗癌活性[25,34,35]。腫瘤的快速生長取決于腫瘤血管和糖酵解提供氧氣和營養(yǎng)的能力。更重要的是，腫瘤快速生長與已建立的血管提供氧氣和營養(yǎng)素的能力之間的差異使得對缺

第１章 緒 論[74,75]，并降低大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤（PC12）中HIF-1α蛋白質(zhì)水平[74]。HIF-1α抑制劑Vitexin可降低 MCF-7 細(xì)胞中 HIF-1α的表達(dá)[76]。黃芩苷（baicalin）是黃芩素的葡糖苷酸。黃芩苷通過濃度和時間依賴性方式在人肺癌 A549 細(xì)胞系和小鼠 Lewis 肺癌（LLC）細(xì)胞系中發(fā)揮抗增殖活性[77]。據(jù)報道，黃芩苷可增強(qiáng) SOD 活性，降低HIF-1α的穩(wěn)定性，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[77,78]。

并能提高抗癌活性和降低藥物毒性[87,100,101]。此外，BNC-105（圖1.4）是 CA-4 的類似物，BNC-105p（圖 1.4）是 BNC-105 的磷酸酯前藥。BNC-105p具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且與 CA-4P 相比，BNC-105p 在體內(nèi)具有更寬的治療窗。24 小時后藥物從正常組織中消失，同時在腫瘤組織中維持高血藥濃度[102]。

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3 孫昌俊;陳再成;王汝聰;;抗癌化合物FU—O—G的合成及其抗腫瘤活性[J];齊魯藥事;1988年04期

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6 金大年;孫以方;王達(dá)緯;張培h

本文編號：2787603