【摘要】：在現(xiàn)代社會,癌癥患者數(shù)量正在迅速增長,癌癥已經(jīng)成為人類健康和生命的重大威脅。目前臨床上治療癌癥的手段主要為手術結(jié)合化療的方式。但是,化療藥物通常難以殺傷具有藥物耐受性的腫瘤細胞,導致腫瘤細胞富集,引起腫瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移,反而增加腫瘤的惡性程度,往往導致臨床化療效果不佳。因此腫瘤的多藥耐藥性已經(jīng)是目前臨床治療上關注的重點。前人的研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤細胞一方面可以將化療藥物泵出細胞,減少化療藥物在細胞內(nèi)的富集,另一方面會高表達Bcl-2蛋白,Bcl-2蛋白能夠穩(wěn)定線粒體膜電壓、阻止線粒體釋放Cyt C(Cytochrome C,細胞色素C),抑制細胞的凋亡。在本篇論文中,我們設計了一系列生物可降解的兩親性嵌段共聚物PHB-PDMAEMA(羥基丁酸-聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基酯),疏水段PHB可以包裹疏水性化療藥物紫杉醇,PHB是一種生物合成的聚羥基鏈烷酸酯,其降解為β-羥基丁酸酯(HB),β-羥基丁酸酯是人血液的天然成分,所以PHB適用于各種生物醫(yī)學應用。親水陽離子片段PDMAEMA吸附帶負電的質(zhì)粒DNA——Nur77/ADBD(除去DNA結(jié)合域的Nur77),該質(zhì)粒表達核受體蛋白Nur77,Nur77可以與線粒體上的Bcl-2蛋白結(jié)合,使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生逆轉(zhuǎn),從而使Bcl-2蛋白從抗凋亡蛋白變成促凋亡蛋白,逆轉(zhuǎn)癌細胞的耐藥。實驗結(jié)果表明,PHB-PDMAEMA系列兩親性嵌段共聚物有自組裝形成納米膠束的能力,可以共同運載紫杉醇和Nur77/△DBD形成藥物-基因-多聚物復合膠束。該藥物-基因-多聚物復合膠束能夠進入腫瘤細胞,Nur77蛋白逆轉(zhuǎn)Bcl-2蛋白,使其從抗凋亡蛋白變成促凋亡蛋白,同時也可以促進紫杉醇在腫瘤細胞中的富集和釋放。相對于單純使用紫杉醇,藥物-基因-多聚物復合膠束可以有效地抑制耐藥性腫瘤細胞的增殖。這一結(jié)果為實現(xiàn)克服耐藥性腫瘤提供了新的策略。
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R96
【圖文】：

結(jié)合在Ｂｃｌ－２的Ｎ端環(huán)狀區(qū)域，在ＢＨ３和ＢＨ４之間，從而改變了逡逑Ｂｃｌ－２的構(gòu)象，使Ｂｃｌ－２從一個腫瘤細胞的護衛(wèi)變成了殺手，促進細胞凋亡［９４＿９６］逡逑（如圖１．２所示）。逡逑８逡逑

第一章前言逡逑（ＥＰＲ）富集在腫瘤部位，還能克服由膜蛋白引起的泵耐藥性［１１３］。另一方面，逡逑陽離子聚合物可以攜帶基因進入細胞，為基因治療提供更有效的可能（如圖１．３逡逑所示）。目前，陽離子聚合物ＰＥＩ現(xiàn)在己經(jīng)是商業(yè)化的基因轉(zhuǎn)染試劑，實驗室常逡逑用到ＰＥＩ做基因轉(zhuǎn)染的相關實驗，但ＰＥＦ有較強的細胞毒性，使臨床應用受到了逡逑一定岤制［１０２’１１４］。逡逑氤：，逡逑Ｂｉｏｃｏｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ邐Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ邐Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ逡逑Ｓｕｒｆａｃｅ邋Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ邐Ｎｏｎａｎｔｉｇｅｎｉｃ逡逑圖１．３聚合物作為基因和藥物載體的特點逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．３邋Ｔｈｅ邋ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｐｏｌｙｍｅｒ邋ａｓ邋ｇｅｎｅ邋ａｎｄ邋ｄｒｕｇ邋ｃａｒｒｉｅｒ逡逑在此研究背景下，我們充分利用聚合物自身的優(yōu)點，設計合成了能夠共載基逡逑因和化療藥物兩親嵌段聚合物材料，目的是為了一方面可以運載化療藥物紫杉醇逡逑進入細胞，另一方面為了攜帶Ｂｃｌ－２逆轉(zhuǎn)基因Ｎｕｒ７７進入細胞，使紫杉醇和Ｎｕｒ７７逡逑在細胞內(nèi)協(xié)同作用，有效殺死耐藥性細胞。逡逑１．５．１以ＰＨＢ為基礎的藥物載體逡逑在癌癥的診斷以及化學治療過程中

第二章ＰＨＢ－ＰＤＭＡＥＭＡ的合成及表征逡逑的ＰＨＢ－ＰＤＭＡＥＭＡ，分別為含有一個分支的多聚物ＰＨＢ０１－ＰＤＭＡＥＭＡ，含有逡逑兩個分支的多聚物ＰＨＢ０２－ＰＤＭＡＥＭＡ和含有三個分支的多聚物逡逑ＰＨＢ０３－ＰＤＭＡＥＭＡ，不同的嵌段共聚物分別含有不同的分子量的ＰＨＢ和逡逑ＰＤＭＡＥＭＡ邋片段。逡逑ＰＨＢ－ＰＤＭＡＥＭＡ系列嵌段共聚物的合成路線圖如圖２．１、２．２、２．３所示。逡逑Ｓ邐（ＯＤＢＴ邐曹邋0逡逑

【相似文獻】

相關碩士學位論文 前1條

1 汪曉緣;PHB-PDMAEMA共載紫杉醇和Bcl-2逆轉(zhuǎn)基因用于耐藥性腫瘤細胞的治療[D];廈門大學;2018年

本文編號：2784657