【摘要】：吲唑環(huán)由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性,而被廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)中。阿西替尼是已獲批上市用于治療腎細(xì)胞癌的含有吲唑環(huán)結(jié)構(gòu)的Ⅰ型多靶點(diǎn)激酶抑制劑,除了對(duì)VEGFR、c-KIT、PDGFR等已知靶點(diǎn)有抑制活性外,研究表明它對(duì)BCR-ABLT315I和c-KIT T670I突變激酶也具有一定抑制活性�；诖�,本論文主要圍繞克服目前臨床上慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸間質(zhì)瘤(GISTs)的治療藥物出現(xiàn)的耐藥突變的關(guān)鍵性問題,從阿西替尼的結(jié)構(gòu)出發(fā),利用吲唑環(huán)為母核針對(duì)兩種不同激酶耐藥突變?cè)O(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列的新型Ⅱ型激酶抑制劑,并對(duì)它們進(jìn)行了抗腫瘤活性的相關(guān)研究。第一部分:針對(duì)BCR-ABL T315I突變的Ⅱ型激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及抗腫瘤活性研究目前臨床上對(duì)伊馬替尼用藥以后產(chǎn)生的ABL T315I耐藥突變的藥物仍有很大的需求。通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法和分子結(jié)合模式改變策略,我們從Ⅰ型抑制劑阿西替尼開始,獲得了一個(gè)新的以吲唑環(huán)為母核的Ⅱ型ABL抑制劑CHMFL-ABL-121,其大大提高了對(duì)ABL wt和廣泛的突變體包括imatinib-gatekeeper突變T315I的抑制活性,對(duì)于非活化ABL wt和T315I激酶蛋白分別表現(xiàn)出2 nM和0.2 nM的IC50值,并在低濃度下抑制CML細(xì)胞株的增殖,它能夠劑量依賴性的抑制BCR-ABL介導(dǎo)的信號(hào)通路,將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)研究中,當(dāng)CHMFL-ABL-121劑量為50 mg//kg/d時(shí),對(duì)TEL-ABL T3 15I-BaF3細(xì)胞接種的小鼠模型的抑瘤率(TGI)為52%,并且沒有觀測(cè)到明顯的毒性。CHMFL-ABL-121在蛋白層次和細(xì)胞層次上對(duì)ABLT315I耐藥突變高度敏感,其良好的體內(nèi)抗腫瘤效果使其成為抗CML治療的潛在候選藥物,特別是對(duì)那些攜帶多種伊馬替尼耐藥突變體的患者。第二部分:針對(duì)胃腸間質(zhì)瘤靶點(diǎn)c-KIT耐藥性突變T670I的Ⅱ型抑制劑合成及抗腫瘤活性研究雖然伊馬替尼作為胃腸間質(zhì)瘤的一線治療藥物取得了成功,但仍出現(xiàn)了數(shù)十種藥物獲得性耐藥突變,其中c-KIT T670I是最常見的突變之一。功能獲得突變的c-KIT激酶發(fā)揮著至關(guān)重要的病理作用,但是c-KIT wt仍有重要的生理功能,抑制c-KIT wt會(huì)帶來副作用。目前雖然有激酶抑制劑能夠克服c-KIT T670I,但沒有一種抑制劑能取得對(duì)c-KIT wt的選擇性。從阿西替尼開始,我們通過片段組合的方法,發(fā)現(xiàn)了新型抑制劑CHMFL-KIT-033。它可以選擇性抑制c-KIT T670I耐藥突變,對(duì)c-KIT wt的選擇性達(dá)到12倍以上,顯示了良好的針對(duì)c-KIT T670I突變驅(qū)動(dòng)癌癥細(xì)胞系的(GIST-T1/T670I GIST-5R)抗增殖作用,并且具有可接受的體內(nèi)PK參數(shù)并顯示出劑量依耐性的體內(nèi)抗腫瘤作用。CHMFL-KIT-033是以吲唑環(huán)為母核的首個(gè)在c-KIT野生型與c-KIT T670I突變之間取得選擇性的Ⅱ型激酶抑制劑。本研究為開發(fā)c-KIT突變體選擇性抑制劑提供了概念性驗(yàn)證,并從理論上驗(yàn)證了c-KIT突變體選擇性抑制劑可以提供更好的治療窗口。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

酸／蘇氨酸，以及雙重特異性激酶ｍ。這些激酶由Ｎ？端、Ｃ－端和具有高度保守的逡逑催化作用域組成，Ｎ－端區(qū)域主要是由多個(gè)Ｐ－折疊而成，而（：＿端區(qū)域則主要由（Ｘ－逡逑螺旋組成，催化作用域位于由Ｎ－端和Ｃ－端區(qū)域之間（圖１．１）。催化區(qū)域的核心逡逑結(jié)構(gòu)是由一個(gè)小的Ｎ－端區(qū)域和一個(gè)大的Ｃ－端區(qū)域通過一個(gè)鉸鏈區(qū)相連而構(gòu)成。逡逑催化結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合三磷酸腺苷ＡＴＰ和鎂離子，催化ＡＴＰ上Ｙ位磷酸轉(zhuǎn)移至蛋逡逑白上，使蛋白處于活化狀態(tài)。三磷酸腺苷是細(xì)胞的能量貨幣，而激酶是控制能量逡逑轉(zhuǎn)移的媒介并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的大部分過程。異常的激酶活動(dòng)與多種疾病有關(guān)，逡逑其可導(dǎo)致激酶活性改變并顯著影響細(xì)胞信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞完全失去控制。逡逑據(jù)統(tǒng)計(jì)，約１８０個(gè)蛋白激酶的異常與疾病有直接關(guān)系，尤其是在癌癥的發(fā)生發(fā)展逡逑過程中。隨著癌癥生物學(xué)中對(duì)激酶功能障礙的認(rèn)識(shí)的提升，小分子激酶抑制劑被逡逑開發(fā)用于癌癥的靶向治療。這些靶向蛋白酪氨酸激酶的抑制劑代表了一個(gè)主要的逡逑癌癥治療方向［ｗ］。逡逑Ｍｍ，逡逑圖１．１催化以及鉸鏈區(qū)殘基構(gòu)型逡逑在過去的二十年里

酸／蘇氨酸，以及雙重特異性激酶ｍ。這些激酶由Ｎ？端、Ｃ－端和具有高度保守的逡逑催化作用域組成，Ｎ－端區(qū)域主要是由多個(gè)Ｐ－折疊而成，而（：＿端區(qū)域則主要由（Ｘ－逡逑螺旋組成，催化作用域位于由Ｎ－端和Ｃ－端區(qū)域之間（圖１．１）。催化區(qū)域的核心逡逑結(jié)構(gòu)是由一個(gè)小的Ｎ－端區(qū)域和一個(gè)大的Ｃ－端區(qū)域通過一個(gè)鉸鏈區(qū)相連而構(gòu)成。逡逑催化結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合三磷酸腺苷ＡＴＰ和鎂離子，催化ＡＴＰ上Ｙ位磷酸轉(zhuǎn)移至蛋逡逑白上，使蛋白處于活化狀態(tài)。三磷酸腺苷是細(xì)胞的能量貨幣，而激酶是控制能量逡逑轉(zhuǎn)移的媒介并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的大部分過程。異常的激酶活動(dòng)與多種疾病有關(guān)，逡逑其可導(dǎo)致激酶活性改變并顯著影響細(xì)胞信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞完全失去控制。逡逑據(jù)統(tǒng)計(jì)，約１８０個(gè)蛋白激酶的異常與疾病有直接關(guān)系，尤其是在癌癥的發(fā)生發(fā)展逡逑過程中。隨著癌癥生物學(xué)中對(duì)激酶功能障礙的認(rèn)識(shí)的提升，小分子激酶抑制劑被逡逑開發(fā)用于癌癥的靶向治療。這些靶向蛋白酪氨酸激酶的抑制劑代表了一個(gè)主要的逡逑癌癥治療方向［ｗ］。逡逑Ｍｍ，逡逑圖１．１催化以及鉸鏈區(qū)殘基構(gòu)型逡逑在過去的二十年里

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本文編號(hào)：2783001