【摘要】：人體內(nèi)妊娠相關(guān)激素水平不足是導(dǎo)致高流產(chǎn)率的主要原因之一,血液中保持正常含量的黃體酮是妊娠所必須的條件。臨床相關(guān)疾病治療中如輔助生殖技術(shù),會(huì)對(duì)肌體的激素分泌造成抑制,相應(yīng)支持技術(shù)的應(yīng)用能夠有效調(diào)節(jié)激素水平,保證治療期間肌體的健康。陰道給藥方式與其他給藥方式相比可以避免肝臟首過效應(yīng),生物利用度更高,患者可自行給藥,方便快捷,未造成創(chuàng)傷性,提高患者的順應(yīng)性。黃體酮緩釋凝膠能夠在用藥部位即陰道內(nèi)持續(xù)黏附至72 h,緩慢釋放藥物,療效持久,藥效穩(wěn)定,能夠有效提高機(jī)體內(nèi)激素水平,本文以黃體酮為模型藥物,研究?jī)?yōu)化黃體酮緩釋凝膠的處方與制備工藝,并通過體外透膜等實(shí)驗(yàn)對(duì)制劑的生物等效性的影響因素進(jìn)行研究。本研究采用球磨機(jī)研磨法制備微粉化黃體酮原料藥,藥物能夠均勻分散在凝膠基質(zhì)中。黃體酮緩釋凝膠的評(píng)價(jià)指標(biāo)為外觀性狀、物理穩(wěn)定性、粒度和釋放度等,處方優(yōu)化研究結(jié)果表明選取34型混合酸甘油脂,含量為3.5%的處方與參比制劑(雪諾同?)相比溶出釋放曲線的相似因子為71.6150,認(rèn)為釋放行為一致,甘油的含量對(duì)凝膠釋放行為有較大的影響。小試放大的制備工藝參數(shù)優(yōu)化研究中,以機(jī)械剪切攪拌方法制備凝膠,結(jié)果表明,攪拌速度為160 rpm,水合時(shí)間為100 min,得到均勻黏稠的水相基質(zhì),乳化攪拌速度為50 rpm,乳化時(shí)間為30 min,制得凝膠均勻細(xì)膩,與參比制劑釋放行為一致。參照中國藥典(2015年第四部)原料藥物與制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則,對(duì)黃體酮緩釋凝膠進(jìn)行穩(wěn)定性研究,其中影響因素實(shí)驗(yàn)中高溫(60℃)、高濕(相對(duì)濕度90%±5%)和光照(4500 Lx±500 Lx)條件下凝膠均未產(chǎn)生新的雜質(zhì),原有雜質(zhì)含量基本不變,加速實(shí)驗(yàn)后,雜質(zhì)無明顯變化,釋放度與0天相比釋放行為一致,結(jié)果表明,凝膠性質(zhì)穩(wěn)定,但在高溫條件下,凝膠由于失水變干輕微變黃,因此,黃體酮凝膠應(yīng)放置在陰涼或室溫環(huán)境,密封避光。參照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則,對(duì)凝膠進(jìn)行質(zhì)量研究,其中含量和釋放度結(jié)果均符合規(guī)定,結(jié)果表明制劑的質(zhì)量可控,方法學(xué)專屬性良好,參照中國藥典(2015年第四部)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則,以制劑的體外透膜實(shí)驗(yàn)等為生物等效性實(shí)驗(yàn)的初步研究?jī)?nèi)容,其中自制凝膠的體外透膜釋放曲線與雪諾同?相似因子為73.2650,在黏膜中檢測(cè)到滯留藥物,代謝研究中藥物在黏膜中含量在72 h內(nèi)無明顯變化,結(jié)果表明自制凝膠與雪諾同?的體外透膜釋放行為一致,在黏膜中可以形成“藥物儲(chǔ)庫”持續(xù)緩慢的釋放藥物,且在用藥部位無代謝,有效濃度較高,為凝膠的體內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)提供參考。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2782942