【摘要】：Kv2.1通道是構(gòu)成神經(jīng)元中延遲整流鉀電流的主要成分之一,除了神經(jīng)元細(xì)胞,心肌細(xì)胞上也大量表達(dá)Kv2.1通道。Kv 1.5通道也是構(gòu)成心血管以及神經(jīng)系統(tǒng)中延遲整流鉀電流(Ikur)主要成分之一�？ňS地洛是一種非選擇性β-受體阻斷劑,該藥被用來治療高血壓和心律失常。研究表明,卡維地洛可以作用于多種鉀離子通道,但其確切的分子機(jī)制尚未明了,本研究選取Kv2.1和Kv1.5兩種代表性的電壓門控性鉀離子通道(Kv),以探討卡維地洛作用于Kv通道的分子機(jī)制。將制備的大鼠Kv2.1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染于HEK293細(xì)胞后,通過膜片鉗全細(xì)胞記錄發(fā)現(xiàn)卡維地洛能顯著抑制Kv 2.1通道電流,半最大抑制濃度(IC_(50))為5.4μM,同時(shí)該藥物延緩了通道的激活(activation),但對激活曲線沒有影響,該藥物能夠加快Kv 2.1通道的脫活(deactivation)以及滅活(inactivation)過程。由于Kv2.1和Kv1.5通道的四乙基胺(TEA)敏感位點(diǎn),常常是多個(gè)藥物的作用靶點(diǎn),我們也對兩個(gè)通道的上述位點(diǎn)分別進(jìn)行了點(diǎn)突變,結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于野生型,Kv2.1通道的K356G、Y380R和Y380E突變體對卡維地洛的敏感性明顯降低,但Kv1.5通道相對應(yīng)位點(diǎn)的突變體對該藥物敏感性不受影響,然而在該通道501位點(diǎn)突變改變了藥物的敏感性。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:(1)卡維地洛可以濃度依賴性抑制表達(dá)于HEK293細(xì)胞的Kv2.1通道;(2)卡維地洛以不同方式作用于Kv2.1和Kv1.5通道;(3)卡維地洛作用于Kv2.1的分子靶點(diǎn)不同于Kv1.5。
【學(xué)位授予單位】：中南民族大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96
【圖文】：

圖 1.1 卡維地洛的白色粉末與分子結(jié)構(gòu)圖1.5.1 藥理作用高血壓是一種普遍的血管慢性病，現(xiàn)在臨床的治療藥物主要有六大類：利尿劑、β 受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和腎上受體阻斷劑[65]。卡維地洛屬于第三代去甲腎上腺素受體阻斷劑，有明顯的擴(kuò)血管作用, 臨床上用于高血壓、心絞痛和心力衰竭的治療, 能明顯降低心衰死亡率[66][67]。另外有研究發(fā)現(xiàn)該藥物還具有其它多種藥理作用，如：抗炎、抗凋亡 、抗氧化和抑制高脂血癥脂質(zhì)沉積等[68][69]。近來研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛有較強(qiáng)的心臟和神經(jīng)保護(hù)作用：與一般的 β 受體拮抗劑不同，不僅能擴(kuò)張冠狀動脈及腎血管，降低外周血管阻力，而且能降低體循環(huán)和肺循環(huán)阻力，有效地控制高血壓。對腎功能也有有保護(hù)作用，并不改變腎血流量，但降低腎血管阻力，對血

28圖 3.5 卡維地洛加快了 Kv2.1 通道的衰減 表示的是+40mV 處對照組和加藥組的 Kv2.1 通道衰減電流圖。B 表示的是后相對于對照的電流幅值抑制比例，說明 10μM 卡維地洛對 Kv2.1 的抑制無 5)；C 在 10μM 卡維地洛作用下的衰減時(shí)間常數(shù)圖，從圖中可以看出該藥v2.1 通道的衰減

30圖 3.6 卡維地洛以不同于 Kv2.1 的方式作用于 Kv1.5 通道A 為 10μM 卡維地洛對 Kv1.5 通道野生型和突變體的抑制率，其對 V501A 突變體的抑制率明顯降低；B 為用指數(shù)方程擬合后得到的卡維地洛作用于 Kv1.5 通道的脫活時(shí)間常數(shù)（n=5）；C 為 Kv1.5 通道脫活電流尾部交叉波形圖；D 為 Kv1.5 的滅火曲線，不同電壓下的數(shù)據(jù)用波茨曼方程進(jìn)行擬合得到給藥前后半最大滅活電壓(滅活 V1/2)為-18.8 ± 2.6mV 和-19.6 ± 2.6mV，兩者并無顯著性差異（n=5，P<0.05）。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2782833