【摘要】：隨著癌癥發(fā)病率和死亡率逐年上升,對(duì)于癌癥的預(yù)防及治療的研究也隨之深入。目前普遍認(rèn)為染色質(zhì)的表觀遺傳修飾在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程中擔(dān)當(dāng)了重要角色。其中尤以組蛋白乙�；癁橹匾男揎椬饔�,染色質(zhì)組蛋白乙酰化狀態(tài)的平衡是依托于組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶(HATs)的乙酰化以及組蛋白去乙�；�(HDACs)的去乙酰化同時(shí)發(fā)揮作用,以上兩種酶是拮抗作用相互依存。當(dāng)HDACs超表達(dá)時(shí),乙酰化水平失衡,抑癌基因轉(zhuǎn)錄受到抑制,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。而組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACIs)能夠抑制超表達(dá)的HDACs,促使組蛋白乙�；降幕貧w平衡狀態(tài)。HDACIs具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、阻礙血管生成等作用,這使得HDACIs在抗癌藥物的設(shè)計(jì)研發(fā)具有前景及潛力。HDACIs藥物結(jié)構(gòu)種類繁多,許多HDACIs及其衍生物被設(shè)計(jì)合成并且用于臨床試驗(yàn)。西達(dá)本胺是2015年1月獲準(zhǔn)上市的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的多靶向抗腫瘤藥物。本研究從西達(dá)本胺化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā),保留其金屬結(jié)合區(qū)的化學(xué)結(jié)構(gòu),為增加抑制劑與HDACs酶活性口袋表面的相互作用及保證金屬結(jié)合區(qū)到達(dá)酶活性口袋底部與Zn~(2+)作用,設(shè)計(jì)4種不同的表面識(shí)別區(qū)以及14種不同的連接鏈區(qū)進(jìn)行組合,共計(jì)56種化合物,利用計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接軟件——Autodock 4.2進(jìn)行篩選,選取結(jié)合自由能相對(duì)較低的8個(gè)目標(biāo)化合物。對(duì)篩選出的8種目標(biāo)化合物利用多肽液相合成法進(jìn)行合成,合成出的化合物經(jīng)高效液相和質(zhì)譜檢測(cè)確定為目標(biāo)化合物,且純度均在97%以上。利用HDACs和HDAC 2抑酶活性檢測(cè)熒光試劑盒進(jìn)行體外抑酶活性檢測(cè),結(jié)果顯示出8種目標(biāo)化合物對(duì)全酶HDACs和HDAC 2具有較好的抑制活性,其抑酶活性對(duì)第I類HDACs具有選擇性。其中目標(biāo)化合物Y2和Y4的抑酶活性相對(duì)較強(qiáng),HDACs的IC_(50)值分別為0.114μM以及0.089μM,HDAC 2的IC_(50)值分別為0.216μM以及0.188μM。為了進(jìn)一步明確抑制劑與酶之間的構(gòu)效關(guān)系,使用Pymol軟件進(jìn)行了氫鍵作用分析,其中目標(biāo)化合物Y2和Y4的氫鍵作用相對(duì)較強(qiáng),這與體外抑酶活性檢測(cè)結(jié)果相對(duì)應(yīng)。二者與HDAC 2分別生成4個(gè)和6個(gè)氫鍵,并且均通過(guò)O原子及酶活性口袋內(nèi)的氨基酸殘基共同的靜電作用對(duì)HDAC 2中的379位Zn~(2+)實(shí)現(xiàn)螯合。且通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)在表面識(shí)別區(qū)引入苯基團(tuán)可以提高化合物的抑酶活性;在連接鏈區(qū),添加甲基也可以提高化合物的抑酶活性,但是甲基的添加過(guò)多將引起空間位阻不利于化合物與酶的結(jié)合。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96

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