【摘要】：隨著癌癥發(fā)病率和死亡率逐年上升,對于癌癥的預防及治療的研究也隨之深入。目前普遍認為染色質的表觀遺傳修飾在腫瘤細胞的發(fā)生與發(fā)展進程中擔當了重要角色。其中尤以組蛋白乙�；癁橹匾男揎椬饔�,染色質組蛋白乙�；癄顟B(tài)的平衡是依托于組蛋白乙�；D移酶(HATs)的乙�；约敖M蛋白去乙�；�(HDACs)的去乙�；瑫r發(fā)揮作用,以上兩種酶是拮抗作用相互依存。當HDACs超表達時,乙�；绞Ш�,抑癌基因轉錄受到抑制,導致腫瘤細胞的產生。而組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACIs)能夠抑制超表達的HDACs,促使組蛋白乙酰化水平的回歸平衡狀態(tài)。HDACIs具有誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯腫瘤細胞生長、阻礙血管生成等作用,這使得HDACIs在抗癌藥物的設計研發(fā)具有前景及潛力。HDACIs藥物結構種類繁多,許多HDACIs及其衍生物被設計合成并且用于臨床試驗。西達本胺是2015年1月獲準上市的具有全新化學結構的多靶向抗腫瘤藥物。本研究從西達本胺化學結構出發(fā),保留其金屬結合區(qū)的化學結構,為增加抑制劑與HDACs酶活性口袋表面的相互作用及保證金屬結合區(qū)到達酶活性口袋底部與Zn~(2+)作用,設計4種不同的表面識別區(qū)以及14種不同的連接鏈區(qū)進行組合,共計56種化合物,利用計算機模擬分子對接軟件——Autodock 4.2進行篩選,選取結合自由能相對較低的8個目標化合物。對篩選出的8種目標化合物利用多肽液相合成法進行合成,合成出的化合物經高效液相和質譜檢測確定為目標化合物,且純度均在97%以上。利用HDACs和HDAC 2抑酶活性檢測熒光試劑盒進行體外抑酶活性檢測,結果顯示出8種目標化合物對全酶HDACs和HDAC 2具有較好的抑制活性,其抑酶活性對第I類HDACs具有選擇性。其中目標化合物Y2和Y4的抑酶活性相對較強,HDACs的IC_(50)值分別為0.114μM以及0.089μM,HDAC 2的IC_(50)值分別為0.216μM以及0.188μM。為了進一步明確抑制劑與酶之間的構效關系,使用Pymol軟件進行了氫鍵作用分析,其中目標化合物Y2和Y4的氫鍵作用相對較強,這與體外抑酶活性檢測結果相對應。二者與HDAC 2分別生成4個和6個氫鍵,并且均通過O原子及酶活性口袋內的氨基酸殘基共同的靜電作用對HDAC 2中的379位Zn~(2+)實現螯合。且通過對比發(fā)現在表面識別區(qū)引入苯基團可以提高化合物的抑酶活性;在連接鏈區(qū),添加甲基也可以提高化合物的抑酶活性,但是甲基的添加過多將引起空間位阻不利于化合物與酶的結合。
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 盧國鋒;;高考有機合成題類型歸納與解法點撥[J];中學化學;2017年01期

2 扈成浩,華蘇明,李兆琳,陳耀祖,陳能煜,趙凡智;MS/MS目標化合物分析法鑒定中藥中的麝香酮[J];質譜學報;1989年01期

3 林必桂;于云江;向明燈;余樂洹;李良忠;鞠勇明;玉琳;;基于氣相/液相色譜-高分辨率質譜聯用技術的非目標化合物分析方法研究進展[J];環(huán)境化學;2016年03期

4 焦?jié)檪?王齊陽;陳振花;李達

本文編號：2777971