【摘要】：勞拉西泮(Lorazepam)是由美國(guó)Wyeth公司開發(fā)的苯二氮?類(BZD)鎮(zhèn)靜催眠藥,具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗癲癇等作用,可作為一線抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物,是國(guó)家基本藥物目錄品種。勞拉西泮在臨床上應(yīng)用廣泛。雖然臨床上使用多年,但缺乏對(duì)其質(zhì)量全面深入地考察�！秶�(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中明確提出了開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià),全面提高仿制藥質(zhì)量的任務(wù)。本文對(duì)勞拉西泮仿制藥質(zhì)量進(jìn)行了相關(guān)研究。本文從影響勞拉西泮片安全性和有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性出發(fā),通過(guò)對(duì)其有關(guān)物質(zhì)和體外溶出試驗(yàn)的研究,為該品種的一致性評(píng)價(jià)工作提供參考。主要研究?jī)?nèi)容包括以下兩部分:一、安全性研究有關(guān)物質(zhì)是藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一,對(duì)藥品安全性和質(zhì)量可控性有著重要影響。1.對(duì)ChP現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)勞拉西泮有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件的合理性進(jìn)行考察,并與USP勞拉西泮有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法比較,發(fā)現(xiàn)ChP有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件在耐用性和專屬性方面有一定優(yōu)勢(shì)。通過(guò)測(cè)算USP已知雜質(zhì)A~E的相對(duì)響應(yīng)因子,證實(shí)ChP現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)勞拉西泮有關(guān)物質(zhì)檢查方法中雜質(zhì)的定量方法合理。2.對(duì)勞拉西泮的雜質(zhì)譜進(jìn)行了分析研究,考察勞拉西泮原料藥在酸、堿、氧化、熱以及光照條件下的降解情況,并對(duì)各降解產(chǎn)物進(jìn)行了來(lái)源分析及歸屬。對(duì)制劑中發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)未知雜質(zhì)利用相對(duì)保留時(shí)間和紫外光譜以及LC-MS/MS確證其分別為雜質(zhì)D、雜質(zhì)A。結(jié)合勞拉西泮的合成路線、降解規(guī)律以及制劑中雜質(zhì)的檢出結(jié)果,建議在勞拉西泮原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除對(duì)ChP規(guī)定限度的已知雜質(zhì)B、C進(jìn)行控制外,還應(yīng)對(duì)已知雜質(zhì)A、D、E的限量進(jìn)行控制;在片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,增加對(duì)雜質(zhì)D的限度控制。3.采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及計(jì)算機(jī)模擬等多種手段考察了勞拉西泮及其已知雜質(zhì)A~E的毒性。斑馬魚神經(jīng)毒性試驗(yàn)表明勞拉西泮及其雜質(zhì)B、雜質(zhì)C對(duì)胚胎發(fā)育的毒性大小為:雜質(zhì)C雜質(zhì)B勞拉西泮。同時(shí)三者能增加SD乳鼠心肌細(xì)胞的活力,無(wú)顯著性差異。通過(guò)ADMET Predictor軟件預(yù)測(cè)出勞拉西泮與雜質(zhì)A~E在致敏性、生殖毒性和基因毒性風(fēng)險(xiǎn)較高。二、有效性研究溶出度是固體制劑的重點(diǎn)評(píng)價(jià)項(xiàng)目。溶出度不僅可反映產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量,評(píng)價(jià)工藝的一致性,而且與生物利用度有一定的相關(guān)性。1.考察了國(guó)內(nèi)三家企業(yè)勞拉西泮原料藥的固有溶出速率,發(fā)現(xiàn)三者并無(wú)差異。說(shuō)明國(guó)內(nèi)樣品溶出行為的差異與其原料藥自身無(wú)直接相關(guān)性,而與制劑的處方以及生產(chǎn)工藝有關(guān)。2.建立了能夠區(qū)分勞拉西泮片內(nèi)在質(zhì)量的體外溶出度方法,溶出度試驗(yàn)條件確定為:溶出裝置選擇第一法(籃法),轉(zhuǎn)速為50rpm,以pH 6.8緩沖液500ml為溶出介質(zhì)。3.比較了國(guó)內(nèi)三家企業(yè)樣品溶出曲線的相似性,以便對(duì)不同質(zhì)量的樣品進(jìn)行科學(xué)的比較分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)企業(yè)樣品的批內(nèi)均一性以及批間重現(xiàn)性均不好,提示國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)提高其生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。本文對(duì)勞拉西泮片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性—有關(guān)物質(zhì)以及溶出度進(jìn)行了系統(tǒng)深入地研究旨在為今后勞拉西泮仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作提供可靠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),并為該品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制修訂提供依據(jù),以保證標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和合理性。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)食品藥品檢定研究院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R927.1
【圖文】：

（二）基本特性勞拉西泮化學(xué)名為7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-3-羥基-2H-1,4-苯并二氮雜 -2-酮，結(jié)構(gòu)式如圖1，分子量為321.16，CAS號(hào)為846-49-1。該品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；熔點(diǎn)為166~168℃；在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶（溶解度為80 mg/L）；pKa為11.5。勞拉西泮口服吸收良好、迅速，肌內(nèi)注射吸收迅速、完全，在體內(nèi)其3-羥基位與葡萄糖醛酸結(jié)合形成水溶性的葡萄糖醛酸鹽而代謝失活[2]。主要經(jīng)腎臟排泄，停藥后消除快速。C15H10Cl2N2O23

H O 雜質(zhì)B圖2 勞拉西泮原料合成路線（A企業(yè)）2 制劑處方與工藝勞拉西泮片為普通口服常釋制劑，以勞拉西泮為主要活性成分，各生產(chǎn)企業(yè)處方組成略有不同，主要差異是所用黏合劑不同。各企業(yè)的生產(chǎn)工藝基本一致，均采用濕法制粒壓片法。除一家產(chǎn)品是薄膜包衣片外，其它企業(yè)產(chǎn)品均為素片。

對(duì)藥品安全性和質(zhì)量可控性有著重要影響。因此對(duì)有關(guān)物質(zhì)展開研究對(duì)提高藥物質(zhì)量及用藥安全性有著重要意義。ChP2015 勞拉西泮有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法是否能對(duì)各種雜質(zhì)有一定的鑒別能力，是完成其對(duì)主藥成分(active pharmaceutical ingredient，API)和制劑檢查的前提，所以首先對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行較為充分的考察。USP 現(xiàn)行版中收載了勞拉西泮的五種已知雜質(zhì) A、B、C、D、E，ChP 2015 年版收載了兩種已知雜質(zhì)，即雜質(zhì)Ⅰ（為 USP 雜質(zhì) B）和雜質(zhì)Ⅱ（為 USP 雜質(zhì) C）。ChP 現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中規(guī)定了勞拉西泮與雜質(zhì)Ⅱ（USP 雜質(zhì) C）的分離度（圖 3）。在前期工作中進(jìn)行了 70 批樣品有關(guān)物質(zhì)檢查，部分樣品檢出了 1~2個(gè)未知雜質(zhì)。因此對(duì)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件下，USP 所收載雜質(zhì) A~E 的分離情況有待考察，以便對(duì)樣品中的未知雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。

【參考文獻(xiàn)】

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