發(fā)布時(shí)間：2020-07-30 15:52

【摘要】：目的:利用四臂PEG進(jìn)行端基改性獲得雙組份可注射的原位成膠的水凝膠藥物緩釋體系,負(fù)載阿倫磷酸鈉,注射到需骨局部增強(qiáng)部位,探討其性能,并為骨質(zhì)疏松易發(fā)骨折部位的骨局部增強(qiáng)提供研究數(shù)據(jù)。方法:分別將四臂PEG的端基改性物4-PEG-SG和4-PEG-NH_2配置成等量的水溶液,常溫條件下化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)制備水凝膠體系,負(fù)載阿倫磷酸鈉,注射成膠。利用核磁(NMR)觀察其反應(yīng)并計(jì)算反應(yīng)程度;模擬體內(nèi)條件測(cè)定凝膠在體外的降解曲線和載藥凝膠的藥物釋放行為。利用熒光分子標(biāo)記水凝膠中的4-PEG-NH_2組分,經(jīng)滅菌后注射到小鼠左側(cè)股骨中段,利用小動(dòng)物熒光成像系統(tǒng)結(jié)合MicroCT成像定位觀察凝膠位置、凝膠體內(nèi)降解情況及凝膠熒光強(qiáng)度變化,以及內(nèi)臟的熒光情況,分析其體內(nèi)代謝途徑。通過兩種組分體外成型、滅菌,植入大鼠皮下,觀察和評(píng)估其組織相容性。隨機(jī)選取50只雌性成年新西蘭大白兔,體重3.2±0.2 kg,隨機(jī)分為5組。第一組,假手術(shù)組,其余4組均采用手術(shù)摘除卵巢制備骨質(zhì)疏松模型,飼養(yǎng)3個(gè)月,測(cè)定其左側(cè)股骨中段骨密度(Bone mineral density,BMD),驗(yàn)證骨質(zhì)疏松模型造模結(jié)果,其中第二組為空白對(duì)照組;第三組為全身給藥組,阿倫磷酸鈉通過灌胃法給藥;第四組為空白凝膠組;第五組為載藥凝膠組;空白凝膠組及載藥凝膠組均通過雙通注射器注射凝膠。3個(gè)月后利用雙能X線吸收測(cè)量法測(cè)量動(dòng)物模型左側(cè)股骨,載藥凝膠組同時(shí)測(cè)量其右側(cè)股骨,并運(yùn)用定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)測(cè)定其骨密度。并進(jìn)行骨應(yīng)力測(cè)試。結(jié)果:結(jié)果顯示凝膠體外降解曲線平穩(wěn),體外降解28天;初期24小時(shí)藥物突釋不明顯,后續(xù)藥物釋放平緩,在28天后PEG凝膠負(fù)載藥物體外釋放完全。體內(nèi)熒光證實(shí)凝膠位于股骨中段附近,其形態(tài)集聚,體內(nèi)降解可達(dá)84.0±2.2 d,其在體內(nèi)主要經(jīng)由肝、腎代謝,105天體內(nèi)代謝完全。凝膠生物相容性實(shí)驗(yàn)顯示手術(shù)區(qū)域凝膠周圍組織第3天出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng),病理切片見大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);1周后急性炎癥反應(yīng)減退,病理切片見炎性細(xì)胞較3天時(shí)減少;2周時(shí)未見明顯周圍炎癥反應(yīng),病理切片見少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。動(dòng)物造模前后骨密度測(cè)定,組間比較P0.05,證明骨質(zhì)疏松模型造模成功。四組骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型治療后3個(gè)月:全身給藥組、載藥凝膠組骨密度較空白對(duì)照組和空白凝膠組明顯升高(0.354±0.006g/cm~2,0.377±0.008g/cm~2,0.330±0.006g/cm~2,0.328±0.010 g/cm~2,F=89.918,P0.05);空白對(duì)照組較空白凝膠組骨密度無明顯差異;載藥凝膠組較全身給藥組左側(cè)股骨骨密度明顯增加;載藥凝膠組左側(cè)骨密度較右側(cè)明顯增加(0.377±0.008g/cm~2,0.347±0.006 g/cm~2,t=9.784,P0.05)。實(shí)驗(yàn)后,空白對(duì)照組、空白凝膠組三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)其股骨所能承受最大破壞壓力低于全身給藥組以及載藥凝膠組(212.73±8.48N,214.68±8.67N,239.74±10.51N,268.37±6.78N,F=89.654,P0.05);空白對(duì)照組對(duì)比空白凝膠組三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)其股骨所能承受最大破壞壓力無顯著差異;載藥凝膠組左側(cè)股骨所能承受最大破壞壓力高于全身給藥組;載藥凝膠組左側(cè)股骨所能承受最大破壞壓力高于右側(cè)(268.37±6.78N,232.16±9.39N,t=9.885,P0.05)。結(jié)論:1.本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了4臂PEG凝膠可以用來當(dāng)作良好的藥物釋放載體,并驗(yàn)明了它的藥物釋放行為:其體外降解曲線較為平緩,體外藥物釋放曲線顯示其藥物緩釋性能良好,不存在明顯突釋效應(yīng),有利于藥物在生物體內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度并且不會(huì)造成局部藥物濃度過高。2.通過動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn),揭示了PEG凝膠的體內(nèi)降解和代謝規(guī)律:通過PEG凝膠結(jié)合免疫熒光分子,并利用小動(dòng)物活體成像儀器,證實(shí)PEG凝膠利用雙通注射器注入體內(nèi)后成膠良好,可成膠于小鼠左側(cè)股骨中段附近。體內(nèi)降解時(shí)間達(dá)84.0±2.2 d,符合藥物緩釋預(yù)期時(shí)間,其體內(nèi)代謝主要經(jīng)肝腎代謝,105天完全代謝,無殘留,其生物相容性良好,初期急性炎癥反應(yīng),可能為手術(shù)切口作用及初期異物反應(yīng),2周后凝膠周圍基本無明顯炎癥反應(yīng)。表明PEG凝膠用作藥物緩釋載體其緩釋時(shí)間達(dá)到預(yù)期,并具備較高生物安全性。3.通過不同的給藥方式,證明了局部應(yīng)用載藥凝膠后,對(duì)骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型局部骨密度有加強(qiáng)作用,證明負(fù)載阿倫磷酸鈉的PEG凝膠藥物緩釋系統(tǒng)可以對(duì)易骨折部位的骨密度及強(qiáng)度有良好的加強(qiáng)作用。4.通過上述實(shí)驗(yàn),證明PEG凝膠負(fù)載抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)于骨質(zhì)疏松骨折的預(yù)防有重大意義,有望應(yīng)用于臨床治療。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943
【圖文】：

酸鈉與單臂 PEG-SG 混合后，于 18 h 后核磁驗(yàn)證，溶液中完全反應(yīng)，并且無阿倫磷酸鈉殘留，不影成膠，見圖 2-1。2.90 ppm 處的特征峰消失，證明阿。

山西醫(yī)科大學(xué)碩（博）士學(xué)位論文負(fù)載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形及形貌的觀察負(fù)載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形與不加藥物的同等固含量的 PEG 凝膠明凝膠狀物質(zhì)，肉眼觀察無雜質(zhì)，其粘連性較大，電鏡下觀察可見載藥凝絡(luò)狀結(jié)構(gòu)較為均勻，無明顯大孔洞結(jié)構(gòu)。見圖 2-2，2-3。

負(fù)載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形及形貌的觀察負(fù)載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形與不加藥物的同等固含量的 PEG明凝膠狀物質(zhì)，肉眼觀察無雜質(zhì)，其粘連性較大，電鏡下觀察可見載絡(luò)狀結(jié)構(gòu)較為均勻，無明顯大孔洞結(jié)構(gòu)。見圖 2-2，2-3。圖 2-2 空白凝膠與載藥凝膠外觀比較

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