【摘要】：目的:利用四臂PEG進行端基改性獲得雙組份可注射的原位成膠的水凝膠藥物緩釋體系,負載阿倫磷酸鈉,注射到需骨局部增強部位,探討其性能,并為骨質疏松易發(fā)骨折部位的骨局部增強提供研究數(shù)據(jù)。方法:分別將四臂PEG的端基改性物4-PEG-SG和4-PEG-NH_2配置成等量的水溶液,常溫條件下化學反應交聯(lián)制備水凝膠體系,負載阿倫磷酸鈉,注射成膠。利用核磁(NMR)觀察其反應并計算反應程度;模擬體內條件測定凝膠在體外的降解曲線和載藥凝膠的藥物釋放行為。利用熒光分子標記水凝膠中的4-PEG-NH_2組分,經(jīng)滅菌后注射到小鼠左側股骨中段,利用小動物熒光成像系統(tǒng)結合MicroCT成像定位觀察凝膠位置、凝膠體內降解情況及凝膠熒光強度變化,以及內臟的熒光情況,分析其體內代謝途徑。通過兩種組分體外成型、滅菌,植入大鼠皮下,觀察和評估其組織相容性。隨機選取50只雌性成年新西蘭大白兔,體重3.2±0.2 kg,隨機分為5組。第一組,假手術組,其余4組均采用手術摘除卵巢制備骨質疏松模型,飼養(yǎng)3個月,測定其左側股骨中段骨密度(Bone mineral density,BMD),驗證骨質疏松模型造模結果,其中第二組為空白對照組;第三組為全身給藥組,阿倫磷酸鈉通過灌胃法給藥;第四組為空白凝膠組;第五組為載藥凝膠組;空白凝膠組及載藥凝膠組均通過雙通注射器注射凝膠。3個月后利用雙能X線吸收測量法測量動物模型左側股骨,載藥凝膠組同時測量其右側股骨,并運用定量計算機斷層掃描(QCT)測定其骨密度。并進行骨應力測試。結果:結果顯示凝膠體外降解曲線平穩(wěn),體外降解28天;初期24小時藥物突釋不明顯,后續(xù)藥物釋放平緩,在28天后PEG凝膠負載藥物體外釋放完全。體內熒光證實凝膠位于股骨中段附近,其形態(tài)集聚,體內降解可達84.0±2.2 d,其在體內主要經(jīng)由肝、腎代謝,105天體內代謝完全。凝膠生物相容性實驗顯示手術區(qū)域凝膠周圍組織第3天出現(xiàn)急性炎癥反應,病理切片見大量炎癥細胞浸潤;1周后急性炎癥反應減退,病理切片見炎性細胞較3天時減少;2周時未見明顯周圍炎癥反應,病理切片見少量炎細胞浸潤。動物造模前后骨密度測定,組間比較P0.05,證明骨質疏松模型造模成功。四組骨質疏松動物模型治療后3個月:全身給藥組、載藥凝膠組骨密度較空白對照組和空白凝膠組明顯升高(0.354±0.006g/cm~2,0.377±0.008g/cm~2,0.330±0.006g/cm~2,0.328±0.010 g/cm~2,F=89.918,P0.05);空白對照組較空白凝膠組骨密度無明顯差異;載藥凝膠組較全身給藥組左側股骨骨密度明顯增加;載藥凝膠組左側骨密度較右側明顯增加(0.377±0.008g/cm~2,0.347±0.006 g/cm~2,t=9.784,P0.05)。實驗后,空白對照組、空白凝膠組三點彎曲實驗其股骨所能承受最大破壞壓力低于全身給藥組以及載藥凝膠組(212.73±8.48N,214.68±8.67N,239.74±10.51N,268.37±6.78N,F=89.654,P0.05);空白對照組對比空白凝膠組三點彎曲實驗其股骨所能承受最大破壞壓力無顯著差異;載藥凝膠組左側股骨所能承受最大破壞壓力高于全身給藥組;載藥凝膠組左側股骨所能承受最大破壞壓力高于右側(268.37±6.78N,232.16±9.39N,t=9.885,P0.05)。結論:1.本實驗證實了4臂PEG凝膠可以用來當作良好的藥物釋放載體,并驗明了它的藥物釋放行為:其體外降解曲線較為平緩,體外藥物釋放曲線顯示其藥物緩釋性能良好,不存在明顯突釋效應,有利于藥物在生物體內達到有效藥物濃度并且不會造成局部藥物濃度過高。2.通過動物體內實驗,揭示了PEG凝膠的體內降解和代謝規(guī)律:通過PEG凝膠結合免疫熒光分子,并利用小動物活體成像儀器,證實PEG凝膠利用雙通注射器注入體內后成膠良好,可成膠于小鼠左側股骨中段附近。體內降解時間達84.0±2.2 d,符合藥物緩釋預期時間,其體內代謝主要經(jīng)肝腎代謝,105天完全代謝,無殘留,其生物相容性良好,初期急性炎癥反應,可能為手術切口作用及初期異物反應,2周后凝膠周圍基本無明顯炎癥反應。表明PEG凝膠用作藥物緩釋載體其緩釋時間達到預期,并具備較高生物安全性。3.通過不同的給藥方式,證明了局部應用載藥凝膠后,對骨質疏松動物模型局部骨密度有加強作用,證明負載阿倫磷酸鈉的PEG凝膠藥物緩釋系統(tǒng)可以對易骨折部位的骨密度及強度有良好的加強作用。4.通過上述實驗,證明PEG凝膠負載抗骨質疏松藥物對于骨質疏松骨折的預防有重大意義,有望應用于臨床治療。
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

酸鈉與單臂 PEG-SG 混合后，于 18 h 后核磁驗證，溶液中完全反應，并且無阿倫磷酸鈉殘留，不影成膠，見圖 2-1。2.90 ppm 處的特征峰消失，證明阿。

山西醫(yī)科大學碩（博）士學位論文負載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形及形貌的觀察負載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形與不加藥物的同等固含量的 PEG 凝膠明凝膠狀物質，肉眼觀察無雜質，其粘連性較大，電鏡下觀察可見載藥凝絡狀結構較為均勻，無明顯大孔洞結構。見圖 2-2，2-3。

負載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形及形貌的觀察負載阿倫磷酸鈉的 PEG 凝膠外形與不加藥物的同等固含量的 PEG明凝膠狀物質，肉眼觀察無雜質，其粘連性較大，電鏡下觀察可見載絡狀結構較為均勻，無明顯大孔洞結構。見圖 2-2，2-3。圖 2-2 空白凝膠與載藥凝膠外觀比較

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