【摘要】：氧化吲哚結構廣泛分布于天然產(chǎn)物和藥物活性化合物中,其C3位立體結構和所連的取代基對化合物生物活性有著顯著影響;此外氧化吲哚骨架也在合成高度官能團化的復雜結構化合物中也有著廣泛的應用。因此,針對這類活性和結構特點突出的氧化吲哚骨架類化合物的高效合成方法已被廣泛研究報道。雙氧化吲哚骨架是氧化吲哚中一類重要的衍生物,在相關的生物和藥物研究報道中顯示出良好的活性,但目前由于化學合成上的局限,缺少高效構建該類化合物的方法,使得針對雙氧化吲哚骨架化合物的相關研究受到一定限制。因此,發(fā)展高效、便捷、反應條件溫和的雙氧化吲哚骨架化合物合成方法吸引了化學工作者的持續(xù)關注。季碳中心在天然產(chǎn)物和藥物活性分子中扮演重要角色,通常因為季碳中心的存在,使得化合物具有更多的官能團多樣性,能夠使化合物表現(xiàn)出更好的理化性質和生物活性;但同時由于季碳中心周邊空間環(huán)境擁擠,反應難度極大;在傳統(tǒng)合成方法中需要多步反應引入各個取代基團,合成路線繁瑣;這些特點都使得季碳合成具有重大意義但同時也面臨巨大挑戰(zhàn)。因此季碳的高效構建方法成為合成化學和藥物化學中的研究熱點。含有連續(xù)季碳的雙氧化吲哚結構化合物由于巨大的空間位阻效應,在合成上存在極高的挑戰(zhàn)性。因此,針對含連續(xù)季碳的雙氧化吲哚的合成方法僅有少數(shù)文獻報道。在這些例子中,通常反應效率不高,同時需要強堿高溫等劇烈反應條件來克服巨大的位阻效應。針對這些關鍵科學問題,本論文擬在氧化吲哚C3位引入季碳中心,并構建含雙季碳雙氧化吲哚化合物骨架,發(fā)展一種條件溫和、便捷高效的方法合成含連續(xù)季碳的雙氧化吲哚衍生物,為基于表型篩選的活性新分子發(fā)現(xiàn)提供物質基礎。論文第一章介紹了氧化吲哚(包括單氧化吲哚和雙氧化吲哚)是多種天然生物堿的前體,在天然產(chǎn)物及藥物合成中具有重要應用。同時,本章也簡要介紹了連續(xù)季碳的構建方法,并進一步介紹了連續(xù)季碳單氧化吲哚和連續(xù)季碳雙氧化吲哚結構的相關合成方法。這其中連續(xù)季碳雙氧化吲哚因其連續(xù)雙季碳位阻過大導致難以構建,所以相關文獻報道較少。本論文在文獻報道的研究基礎上,提出了通過靛紅亞胺作為親電試劑捕捉靛紅重氮衍生兩性離子中間體的多組份Mannich類型反應策略,一步高效地構建連續(xù)季碳雙氧化吲哚結構化合物的設想。在第二章中,通過相應的底物結構設計和條件篩選,我們實現(xiàn)了銠(II)催化的靛紅亞胺捕捉N,N-二取代苯胺與靛紅重氮形成的活潑兩性離子中間體的三組份反應,在室溫條件下,從簡單原料出發(fā),一步構建了含連續(xù)季碳雙氧化吲哚衍生物,反應具有較為寬廣的底物適用范圍,收率最高達99%,產(chǎn)物非對映選擇性均大于20:1。同時我們通過設計對照實驗對反應機理進行了初步探索,排除了該反應是兩步串聯(lián)反應的可能性,對反應機理進行了合理的解釋。本章還對該反應的不對稱催化進行了初步探索,為發(fā)展雙氧化吲哚不對稱構建方法積累了研究數(shù)據(jù)。所發(fā)展的反應不僅為便捷構建3-胺基-3-芳基連續(xù)季碳雙氧化吲哚化合物的合成提供了一種條件溫和、高收率、高非對映選擇性的合成方法,同時拓展了基于活潑中間體捕捉發(fā)現(xiàn)多組份新反應的研究內容。第三章中,我們對所合成的含連續(xù)季碳的雙氧化吲哚衍生物的生物活性進行了初步研究,研究結果表明,在這些未經(jīng)過相關結構優(yōu)化的化合物中,有4個化合物新分子對乳腺癌細胞遷移表現(xiàn)出良好的抑制遷移活性,有9個化合物新分子對骨肉瘤細胞表現(xiàn)出良好的抑制活性。第四章為實驗部分。
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：O626.1;R914

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本文編號：2775029