【摘要】：含單一手性中心的化合物對映體物理化學性質相似,但是藥理學和毒理學可能完全不同,構型之間藥效相差有時非常大,而含多手性中心化合物具有多個手性中心,不同異構體情況更為復雜,多手性中心藥物的手性分離分析仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。逆流色譜是一種連續(xù)的不需要固體載體的現(xiàn)代色譜分離技術,相比高效液相色譜而言,可避免分離過程中帶來的不可逆吸附,廣泛應用于天然產(chǎn)物中活性物質的分離。逆流色譜由于分離柱理論塔板較低,在手性分離中的應用研究報道相對較少,但由于逆流色譜是一種容易放大分離的制備色譜,近年來在手性分離領域的報道逐年增多。本文主要在課題組前期基礎上,研究了逆流色譜立體選擇性分離雙手性中心藥物及其中間體,包括β-受體阻滯劑類藥物、抗抑郁藥帕羅西汀及其前體以及非甾體抗炎藥洛索洛芬的重要中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸,主要涉及常規(guī)逆流色譜、pH區(qū)帶逆流色譜和閉路循環(huán)逆流色譜三種模式。主要內(nèi)容如下:(1)基于酒石酸酯-硼酸配位為手性試劑,首次實現(xiàn)了逆流色譜分離雙手性中心化合物。4種β-受體阻滯劑類化合物在高速逆流色譜上通過常規(guī)洗脫模式得到手性分離,其中2種為雙手性中心化合物。通過液-液萃取拆分篩選化合物的逆流色譜拆分最佳條件,確定兩相體系為氯仿:含0.1 mol L~(-1)硼酸的0.05 mol L~(-1)醋酸三乙胺緩沖液(1:1,v/v),其中氯仿中含有0.1 mol L~-11 L-酒石酸正己酯,20 mg-42 mg外消旋化合物對映體得到手性分離,對映體純度達到96%-98%,回收率達到87%-93%,首次實現(xiàn)了采用高速逆流色譜分離雙手性中心化合物。同時,篩選得到大賽璐Chiralpak IE手性色譜柱,建立了待分離的2種雙手性中心目標化合物的手性分析方法。(2)采用pH區(qū)帶逆流色譜分離2種β-受體阻滯劑類化合物,通過液-液萃取拆分確定pH區(qū)帶逆流色譜手性分離兩相體系條件為含0.1mol L~-11 L-酒石酸正己酯的氯仿溶液:0.1 mol L~(-1)硼酸水溶液(1:1,v/v),其中在有機相中加入20 mmol L~(-1)三乙胺作為保留堿,在水相中加入2mmol L~(-1)鹽酸作為洗脫酸,50 mg外消旋化合物對映體得到手性分離,對映體純度高達98%,對映體回收率達到76%-82%。同時,研究并探討洗脫酸和保留堿對pH區(qū)帶手性分離的影響。(3)采用常規(guī)高速逆流色譜洗脫模式,以羥丙基-β-環(huán)糊精為手性試劑分離了雙手性中心抗抑郁藥(±)-反式-帕羅西汀對映體及其前體(±)-反式-帕羅醇與(±)-反式-甲基帕羅西汀。通過液-液萃取拆分實驗篩選最佳逆流色譜拆分條件,確定兩相體系條件為乙酸正丁酯:含有0.1 mol L~(-1)羥丙基-β-環(huán)糊精的0.1 mol L~(-1)碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液(1:1,v/v),pH=9.2,20 mg(±)-反式-帕羅醇與(±)-反式-甲基帕羅西汀對映體得到手性分離,純度到達95%-98%,回收率達到70%-83%。20 mg(±)-反式-帕羅西汀在兩相溶劑體系正己烷:乙酸正丁酯:含有0.1 mol L~(-1)羥丙基-β-環(huán)糊精的0.1 mol L~(-1)碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液(9:1:10,v/v/v),pH=9.2,20 mg(±)-反式-帕羅西汀經(jīng)過逆流色譜閉路循環(huán)洗脫得到5.6mg對映體,純度大于99%。實驗發(fā)現(xiàn)(±)-反式-甲基帕羅西汀與(±)-反式-帕羅西汀逆流色譜出峰順序與對映體洗脫行為均有所區(qū)別,可能是六氫吡啶環(huán)上的基團對兩者有所影響。(4)采用逆流色譜閉路循環(huán)洗脫模式,以羥丙基-β-環(huán)糊精為手性試劑手性分離了洛索洛芬重要中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸,建立了2-(4-溴甲基苯基)丙酸的手性分析方法,通過液-液平衡手性萃取技術優(yōu)化了逆流色譜手性分離的兩相溶劑體系為正己烷:乙酸正丁酯:0.1 mol L~(-1)檸檬酸緩沖液pH=2.4(8:2:10,v/v/v),水相含0.1 mol L~(-1)羥丙基-β-環(huán)糊精,50 mg 2-(4-溴甲基苯基)丙酸得到手性分離,對映體純度高于99.0%,ee值達到98.0%,回收率在40.8%-65.6%之間,制備分離后獲得16.4 mg(S)-對映體,10.2 mg(R)-對映體。洛索洛芬在相同的溶劑體系下無法得到手性分離,需要進一步篩選溶劑體系和手性試劑。
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R917;O652.6
【圖文】：

流速 0.5 mL min-1，等度洗脫，檢測器波長 220 nm，10 個異構體能達到基線分離(圖1-1)。茚心安有 2 個位置異構體，共有 4 個對映體，Aboul-Enein 和 Serignese[17]在HPLC 上用梯度洗脫的方法在 Chiralcel OD 柱上分離了茚心安的四個對映體。緊接著，Aboul-Enein[18]團隊采用 Chiralcel OD 柱進一步分離了福莫特羅和拉貝洛爾手性對映體。在流動相為正己烷：二氯乙烷：[乙醇+三氟乙酸(TFA) (20:1)預混合]：甲醇(58: 35: 7: 0.7, v/v/v/v)，流速 0.4 mL min-1，檢測波長 308 nm，拉貝洛爾四種對映體得到部分分離，前洗脫的兩峰為右旋拉貝洛爾，后兩峰為左旋拉貝洛爾；福莫特羅也在條件為正己烷：二氯乙烷：[乙醇+三氟乙酸(TFA) (20:1)預混合]：甲醇(55: 35: 10: 0.7, v/v/v/v)，流速 0.5 mL min-1

圖 1-2 拉貝洛爾 CE 手性分離Figure 1-2 CE analysis of labeta1.4 超臨界流體色譜法分離多手性化合物超臨界流體色譜(SFC)是指以超臨界流體為流動或鍵合到載體(或毛細管壁)上的高聚物為固定相的色機理與氣相色譜及液相色譜一樣，是基于各化合物在到分離。最常用的超臨界流體是二氧化碳、一氧化二數(shù)檢測器兼容，超臨界二氧化碳臨界溫度和臨界壓力優(yōu)勢。1997 年，Yaku 等成功在 Chiralcel OD 柱上 8 m相為二氧化碳：13%異丙醇(v/v)含 0.5%二乙胺，二氧力180 kg cm-2，檢測器波長254 nm，溫度為50oC。LisaAD-H 柱，甲醇：乙醇(50: 50, v/v)作為調節(jié)劑下，直

圖 2-3 pH 區(qū)帶逆流色譜手性分離原理echanism of chiral separation by pH-zone-refining countercurrent chroma分器0V高速逆流色譜儀(上海同田生物與技術股份有限公司)，柱體聚四氟乙烯管的內(nèi)徑為 1.6 mm，控溫系統(tǒng)為 Model SDC-6 恒物科技股份有限公司)，泵為 TBP 5002 恒流泵(上海同田生物)，檢測器為 UVD-200(上海金達生物技術股份有限公司)，采記錄色譜圖(杭州普惠科技)，用 SBC-100 型餾分收集器收集洗儀器廠有限公司)。zu 高效液相色譜儀(日本島津)，LabSolutions MS-20160509 工

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 沈玉琴;;Methods in Organic Synthesis[J];藥學進展;1988年02期

2 ;高選擇性地合成官能化手性環(huán)己烷:一步反應構建6個手性中心[J];有機化學;2012年04期

3 曾碧濤;趙志剛;劉興利;馬榮華;;具有多手性中心的新型脫氧膽酸分子鉗的微波合成[J];西南民族大學學報(自然科學版);2008年01期

4 王鳳榮,龔波林,李學強,王立鋒,陳慶華;含多個手性中心的精氨酸衍生物的合成[J];寧夏大學學報(自然科學版);2000年04期

5 鄭超;劉佳;王毅;那日松;王敏;;一種多手性中心氨基醇化合物的合成[J];海南師范大學學報(自然科學版);2016年03期

6 尚遂存;司久敏;;兩種簡便易行的手性中心構型命名法——“正反命名法”和“數(shù)字命名法”[J];新鄉(xiāng)師范學院學報;1983年01期

7 李蓬勃;田又平;陳立仁;徐峰;;高效液相色譜法分離雙手性中心β-氨基酮旋光異構體[J];色譜;2011年04期

8 龔波林,李學強,王鳳榮,李海;含多個手性中心的麻黃堿衍生物的合成[J];寧夏大學學報(自然科學版);2001年03期

9 黃慧,陳慶華;多手性中心的螺-環(huán)丙烷類化合物的合成[J];中國科學(B輯);1999年02期

10 王亞娜;陶瑩瑩;張恩;;達泊西汀合成研究進展[J];廣東化工;2015年06期

相關會議論文 前10條

1 周劍;;氟代季碳手性中心的不對稱催化構建[A];中國化學會第29屆學術年會摘要集——第07分會：有機化學[C];2014年

2 楊亮茹;毛璞;賀X;肖詠梅;袁金偉;;芳環(huán)橋聯(lián)雙手性中心咪唑離子液體的合成[A];中國化學會第十二屆全國應用化學年會論文集[C];2011年

3 范人杰;劉人榮;賈義霞;;構建季碳手性中心的不對稱傅克烷基化反應[A];中國化學會第九屆全國有機化學學術會議論文摘要集（8）[C];2015年

4 張浩;謝新剛;厙學功;;lsoabietenin A的全合成研究[A];中國化學會第30屆學術年會摘要集-第九分會：有機化學[C];2016年

5 王蘭蘭;吳強;康傳清;高連勛;;有機催化不對稱合成磷手性中心化合物[A];中國化學會第九屆全國有機化學學術會議論文摘要集（3）[C];2015年

6 錢海龍;楊成雄;嚴秀平;;“自下而上法”制備手性共價-有機骨架用于氣相色譜手性分離[A];第21屆全國色譜學術報告會及儀器展覽會會議論文集[C];2017年

7 葛晨;汪丹杰;劉人榮;賈義霞;;構建季碳手性中心的不對稱傅克烷基化反應[A];手性中國2014學術研討會論文摘要集[C];2014年

8 吳昊;鄧喬Z

本文編號：2773817