【摘要】：本論文包括兩個部分,第一部分為BACE(β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,β-淀粉樣前體蛋白酶)抑制劑verubecestat的合成研究,第二部分為全合成四環(huán)素Eravacycline的合成研究。本文第一部分為BACE抑制劑Verubecestat的合成研究,Verubecesta是由默沙東公司開發(fā),用于治療早期輕度阿茲海默癥的小分子藥物,目前處于III期臨床階段。本文通過對現(xiàn)有的合成路線的比較與分析,確定了以2’-氟-5’-硝基苯乙酮為起始原料,在R-叔丁基亞磺酰胺作用下和中間體2不對稱加成后脫保護得到(R)-N-甲基-2-甲基-2-氨基-2-(2-氟-5-硝基苯基)丙磺酰胺(5),5經(jīng)環(huán)合,氫化還原后與5-氟-2-吡啶羧酸反應(yīng)得到中間體9,9在對甲苯磺酸作用下脫保護、堿化制得verubecestat。本文對verubecestat的合成進行了以下研究:1)化合物1的合成,甲胺鹽酸鹽/碳酸氫鉀替代30%甲胺乙醇溶液,收率97.1%;2)化合物3的后處理時采用濃氨水中和過量的四乙氧基鈦,結(jié)晶收率63.3%,純度99.0%;3)化合物6的合成,采用異丙醇做溶劑,產(chǎn)物直接析出,操作方便,收率77.2%。4)化合物7的合成,化合物6的溴化氫鹽在三乙胺的作用下與BOC酸酐反應(yīng),后處理甲醇重結(jié)晶后石油醚漿洗去除過量的BOC酸酐,革除了文獻的柱層析。5)合成化合物9以二氯甲烷替代吡啶作溶劑,收率83.7%。6)本工藝制備得到的產(chǎn)品相關(guān)中間體經(jīng)MS確證,終產(chǎn)品經(jīng)~1H-NMR和MS確證,其化學(xué)純度經(jīng)HPLC測定達99.1%,光學(xué)純度達98.8%。本文第二部分為四環(huán)素Eravacycline的合成研究,Eravacycline是由Tetraphase制藥公司研發(fā)的廣譜抗生素,臨床上可用于治療復(fù)雜的腹腔感染以及尿路感染。目前處于III期臨床階段,有望成為新一代氟代米諾環(huán)素的首個藥物。本文參考文獻,以3-羥基異VA唑-5-甲酸甲酯為起始原料經(jīng)過13步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體2與2-甲基-5-二芐基氨基-6-芐氧基-3-氟苯甲酸苯酯(8)經(jīng)Michael-Dieckmann環(huán)合,氫氟酸脫TBS保護,氫化脫芐基同時異惡唑開環(huán)、酰化4步反應(yīng)生成Eravacycline,總收率37.7%(以化合物2計)。本文對Eravacycline的合成進行了以下研究:1)合成化合物15時,采用酒石酸鈉鉀替代鹽酸除去DIBAL-H,防止膠狀物的形成使后處理時操作更簡便,收率99.0%2)采用碳酸氫鉀無機堿替換醋酸鈉有機堿參與反應(yīng)合成化合物18,反應(yīng)時間縮短至1.5h,收率82.0%。3)合成化合物2時,以化合物19三步粗品投料,甲醇重結(jié)晶,收率為19.5%,純度達99.7%。4)以N-甲基吡咯烷酮替換乙腈/水混合溶液做溶劑合成Eravacycline,使反應(yīng)更容易進行,HPLC檢測5h反應(yīng)完全,純度達82.7%。本工藝制備得到的產(chǎn)品相關(guān)中間體經(jīng)MS確證,終產(chǎn)品經(jīng)LC-MS確證。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

圖 1-1：酶裂解β-淀粉樣前體蛋白Fig 1-1:Secretase enzymes cleave the amyloid precursor protein（APP）目前已有基因?qū)W研究以及動物學(xué)實驗表明，部分抑制或完全抑制 BACE-1 酶的活性均能降低腦內(nèi) Aβ的濃度。β-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的不斷完善，側(cè)面推動了治療阿茲海默癥藥物 BACE（β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，β-淀粉樣前體蛋白酶）抑制劑的發(fā)展。1.1.3 BACE（β-淀粉樣前體蛋白酶）抑制劑藥物控制β-淀粉樣蛋白肽的腦內(nèi)濃度是緩解 AD 患者病理進程的關(guān)鍵因素，靶向淀粉樣前體蛋白裂解酶是新藥開發(fā)的主要方向。但是由于γ-分泌酶抑制劑會引起

圖 1-2 Verubecestat 的逆合成分析Fig 1-2 Retrosynthetic analysis of VerubecestatVerubecestat 結(jié)構(gòu)主要由 2-氟-吡啶環(huán)，取代的苯環(huán)，以及一個多取代成。根據(jù)酰胺和噻二嗪環(huán)構(gòu)建的先后，Verubecestat 的合成方法主要 以片段 A 和 5-氟-2-吡啶羧酸縮合后得到，片段 A 經(jīng)片段 F 構(gòu)建噻二線 2 以片段 C 和 5-氟-2-吡啶甲酰胺偶聯(lián)得到，片段 C 經(jīng)片段 G 制備段 B 構(gòu)建噻二嗪環(huán)得到，片段 B 可由片段 F 或 G 合成。erubecestat 的合成路線rubecestat 合成路線的報道主要有三條，其中每條路線都涉及到關(guān)鍵甲氧基苯基）-N-甲基甲磺酰胺（2）的合成。 合成路線一

圖 1-3 Verubecestat 的合成路線一Fig1-3 The first synthetic route of Verubecestat路線一[22、24-25]以對甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過氨化還原，甲磺酰化，合 2。2與化合物 3發(fā)生不對稱親核加成、脫除保護基得到(R)-N-甲基-2-氨基5-硝基苯基)丙磺酰胺（5），化合物 5 經(jīng)過 R-扁桃酸拆分得到 5a。5a 經(jīng)環(huán)保護、氫化還原、縮合、脫保護等 5 步反應(yīng)得到 verubecestat。該條路線，原料易得，共 11 步，路線總收率為 19.2%。.2.2 合成路線二

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 饒艷;郭雅俊;朱雪焱;劉相奎;;BACE抑制劑verubecestat的合成[J];中國新藥雜志;2017年23期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 饒艷;Verubecestat以及Eravacycline的合成研究[D];中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院;2018年

本文編號：2773595