【摘要】：抗菌藥物在保障人類(lèi)生存,提高人類(lèi)生命質(zhì)量上做出了巨大的貢獻(xiàn)。但抗菌藥在全球范圍內(nèi)的長(zhǎng)期使用以及濫用,導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的不斷出現(xiàn)及日漸惡化。多重耐藥細(xì)菌甚至超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn),發(fā)展和傳播,不斷引發(fā)難以治愈的感染性疾病,極大地危害著人類(lèi)的生命健康安全。特別是耐藥的腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌,使得常規(guī)藥物所對(duì)感染性疾病的抗菌效力不斷降低甚至消失。世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告稱(chēng),多重耐藥的革蘭氏陰性菌已成為全球公共衛(wèi)生的嚴(yán)重威脅。因此,開(kāi)發(fā)研究具有新型作用機(jī)制或可增加傳統(tǒng)抗菌藥物抗菌效力的藥物刻不容緩。近年來(lái),細(xì)菌耐藥機(jī)制得到不斷地研究和確證,細(xì)菌外排泵所導(dǎo)致的藥物外排被認(rèn)為是細(xì)菌產(chǎn)生多藥耐藥的重要機(jī)制之一。而導(dǎo)致革蘭氏陰性菌多重耐藥的重要原因則是廣泛分布于其細(xì)胞膜上的AcrAB-TolC外排泵的過(guò)表達(dá)。AcrAB-TolC外排系統(tǒng)中的AcrB蛋白在藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。抑制AcrB外排蛋白的生物功能,可以增強(qiáng)耐藥菌對(duì)抗菌藥的敏感性,逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的耐藥性,恢復(fù)抗菌藥物的原有抗菌效力。AcrB已成為現(xiàn)如今開(kāi)發(fā)新型對(duì)抗耐藥細(xì)菌藥物的理想靶點(diǎn)。本文中,我們以AcrB為靶點(diǎn),以課題組前期發(fā)現(xiàn)的4-異戊氧基-2-萘苯甲酰胺為先導(dǎo),參考吡喃并吡啶類(lèi)MBX-2319的結(jié)構(gòu)特征,綜合這兩個(gè)化合物的作用模式,根據(jù)作用靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)以及與底物的結(jié)合特點(diǎn),采用化合物優(yōu)勢(shì)片段駢和原理的合理設(shè)計(jì)手段,設(shè)計(jì)并合成了共44個(gè)新型的喹唑啉類(lèi)AcrB抑制劑,并測(cè)定了它們的固有抗菌活性、抗菌增敏活性、尼羅紅外排抑制活性以及對(duì)內(nèi)外膜穩(wěn)定性的影響,同時(shí)也測(cè)定了它們細(xì)胞毒性。在固有抗菌活性實(shí)驗(yàn)中,所有目標(biāo)化合物對(duì)野生型E.coli BW25113菌株的MIC值均大于128 μg/mL,排除了化合物與抗菌劑聯(lián)用時(shí)自身對(duì)抗菌活性的影響。在抗菌增敏活性的實(shí)驗(yàn)中,19個(gè)化合物表現(xiàn)出了對(duì)氯霉素,紅霉素和四苯基膦對(duì)野生型E.coli BW25113菌株的增敏活性。在A系列中,有8個(gè)化合物對(duì)氯霉素,紅霉素和四苯基膦表現(xiàn)出相應(yīng)的增敏活性。其中A-GXJ-15表現(xiàn)出最好的活性,在128 μg/mL濃度下,能分別提高氯霉素,紅霉素和四苯基膦增敏活性8倍;在B系列中,有11個(gè)化合物都表現(xiàn)出了相應(yīng)的增敏活性,在128μg/mL濃度下,B-GXJ-7活性最好,能分別提高氯霉素,紅霉素和四苯基膦增敏活性16,2和4倍;其余化合物能分別提氯霉素,紅霉素和四苯基膦增敏活性2至4倍。尼羅紅外排抑制活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,化合物A-GXJ-8、A-GXJ-15、A-GXJ-16和A-GXJ-21在50 μM濃度下就可以100%阻礙尼羅紅的外排,優(yōu)于于陽(yáng)性對(duì)照4-異戊氧基-2-萘苯甲酰胺;化合物A-GXJ-10、A-GXJ-14、B-GXJ-5、B-GXJ-6、B-GXJ-7和B-GXJ-11在100μM濃度下可以完全抑制尼羅紅的外排,與陽(yáng)性對(duì)照化合物相當(dāng)。對(duì)內(nèi)外膜穩(wěn)定性的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,具有抗菌增敏活性和尼羅紅外排抑制活性的目標(biāo)化合物,均不對(duì)外膜滲透性產(chǎn)生影響;在128μg/mL的測(cè)定濃度下,化合物A-GXJ-12和B-GXJ-13對(duì)內(nèi)膜穩(wěn)定性沒(méi)有影響。綜合來(lái)看,化合物A-GXJ-12和B-GXJ-13在一定程度上符合AcrB抑制劑的條件:(1)能恢復(fù)抗菌藥物對(duì)AcrB過(guò)表達(dá)菌株的抗菌效力;(2)對(duì)AcrB的外排底物具有外排抑制作用(如尼羅紅);(3)對(duì)細(xì)菌內(nèi)外膜穩(wěn)定性不具影響�；衔顰-GXJ-15和B-GXJ-7雖表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗菌劑的增敏活性以及AcrB底物的外排抑制活性,也不會(huì)破壞外膜的滲透性,但是會(huì)對(duì)內(nèi)膜質(zhì)子梯度產(chǎn)生影響,說(shuō)明除了具有抑制AcrB抑制作用外,還存在其他機(jī)制來(lái)使抗菌劑的增敏作用增強(qiáng),極有可能是化合物切斷了 AcrB運(yùn)轉(zhuǎn)的能量來(lái)源,阻礙其外排作用。同時(shí),化合物A-GXJ-15和B-GXJ-7對(duì)Hela細(xì)胞的IC50值均大于128μg/mL,說(shuō)明化合物在具有良好抗菌增敏活性的濃度下,對(duì)哺乳細(xì)胞不具備毒性。本文探討的喹唑啉結(jié)構(gòu)衍生物是全新結(jié)構(gòu)的AcrB抑制劑,是我們首次發(fā)現(xiàn),之前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,它們作為AcrB抑制劑有著進(jìn)一步優(yōu)化的巨大潛力。該研究為新型的AcrB抑制劑的研究和發(fā)現(xiàn)提供了新的方向和思路,為治療AcrB介導(dǎo)的多藥耐藥細(xì)菌所引起的感染做出了一定貢獻(xiàn)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

ａ邋４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ邐郵１逡逑ｂ逡逑Ｆｉｇ．８．邋（ａ）邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ．邋（ｂ）邋Ｔｈｅ邋ｂｉｎｄｉｎｇ邋ｍｏｄｅ邋ｏｆ逡逑４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ａｍｉｎｏ邋ａｃｉｄｓ邋ｉｎ邋ｄｉｓｔａｌ邋ｐｏｃｋｅｔ邋ｏｆ邋ＡｃｒＢ．逡逑通過(guò)上述信息我們發(fā)現(xiàn)，ＭＢＸ－２３１９和４－異戊氧基－２－萘苯甲酰胺在與ＡｃｒＢ逡逑的遠(yuǎn)端結(jié)合口袋的主要作用方式上極為相似：１．母核結(jié)構(gòu)中的芳環(huán)都與Ｐｈｅ６２８逡逑產(chǎn)生Ｔｉ－Ｔｃ堆積作用；２．芳環(huán)上的疏水性側(cè)鏈都與Ｐｈｅｌ７８產(chǎn)生７ＷＩ堆積作用或疏水逡逑作用力。因此我們通過(guò)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)片段拼和原理，將這兩個(gè)化合物中的活性逡逑母核片段，即吡喃并吡啶環(huán)和萘環(huán)，駢和得到喹唑啉環(huán)，并以此環(huán)作為母核結(jié)構(gòu)逡逑設(shè)計(jì)了新型的化合物作為ＡｃｒＢ蛋白抑制劑。同時(shí)，我們將ＭＢＸ－２３１９和４－異戊逡逑氧基－２－萘苯甲酰胺中其他活性基團(tuán)，如嗎啉環(huán)和甲酰胺結(jié)構(gòu)，也引入到新的分逡逑子中，期望增強(qiáng)化合物分子與結(jié)合口袋的相互作用力（Ｆｉｇ．邋９）。逡逑0逡逑

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王翔;湯承浩;蔣向輝;王紹云;張國(guó)輝;茍?bào)w忠;胡秀虹;;喹唑啉衍生物的合成及農(nóng)藥生物活性研究進(jìn)展（英文）[J];農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào);2017年02期

2 蒙小英;張秀平;;2,4-二氨基-5-甲基-6-(取代芐基氨基)喹唑啉的合成及其生物活性[J];醫(yī)藥工業(yè);1988年05期

3 鄭培根;劉益州;杜培娟;康從民;;4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成[J];合成化學(xué);2016年09期

4 鄭海清;王歡歡;黃云云;張豪;黃權(quán);劉駿;;三光氣在合成4-氯-6-碘喹唑啉中的應(yīng)用研究[J];廣東化工;2012年09期

5 聶小燕;劉寧;歸國(guó)風(fēng);;3(4)-取代喹唑啉(酮)類(lèi)化合物合成方法研究進(jìn)展[J];安徽農(nóng)業(yè)科學(xué);2009年01期

6 許航線;;喹唑啉酮及其衍生物的催化合成研究新進(jìn)展[J];化學(xué)工程師;2016年10期

7 康從民;周海燕;;2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉的合成研究[J];化學(xué)與生物工程;2012年06期

8 康從民;張德華;呂英濤;;2,6-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉的合成研究[J];化學(xué)世界;2009年01期

9 楊尚君,丁明武;新型2-芳氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成[J];化學(xué)試劑;2003年03期

10 史疆;地里夏提·白克力;張晨;鄂曉;尹東鋒;王曉鋒;;7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氫喹VA啉-2(1H)-酮的合成工藝改進(jìn)[J];中國(guó)藥房;2018年06期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 劉剛;黃銀久;李鵬程;曹琨;徐勝?gòu)V;溫全武;李明專(zhuān);;含硒喹唑啉鹽類(lèi)化合物制備及其生物活性研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集（6）[C];2015年

2 楊留攀;李加榮;;微波促進(jìn)下水相中合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第1分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

3 杜小龍;姜海霞;滕詩(shī)蕾;王萬(wàn)軍;姜標(biāo);;8-硝基喹唑啉環(huán)合成新方法研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第27屆學(xué)術(shù)年會(huì)第06分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2010年

4 周建峰;婁鳳文;孫小軍;安禮濤;朱鳳霞;朱惠琴;王紅艷;趙樸素;;微波輻射下一鍋法合成2-芳基-3-(1-萘基)喹唑啉-4(3H)-酮[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第6分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

5 丁明武;楊尚君;;2-取代喹唑啉酮及噻吩并嘧啶酮的合成[A];第六屆全國(guó)磷化學(xué)化工學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要集[C];2003年

6 劉美林;舒苗苗;姚超超;殷國(guó)棟;;銅催化串聯(lián)合成11H-吡啶[2,1-b]喹唑啉-11-酮衍生物[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第30屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集-第九分會(huì)：有機(jī)化學(xué)[C];2016年

7 張立軍;張奇;錢(qián)東峰;魏霞;鐘敘平;李加榮;;微波促進(jìn)下1,2-二氫喹唑啉酮的綠色合成[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)有機(jī)化學(xué)分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

8 覃雪梅;郭爽;胡利明;;以EGFR為靶標(biāo)的喹唑啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性的研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集（6）[C];2015年

9 曲峰;魏杰;朱鵬任;沈曉琛;葉艷春;程琪瑋;武靜;和平;;喹啉并[1,2-c]喹唑啉衍生物的合成方法研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第07分會(huì)：有機(jī)化學(xué)[C];2014年

10 熊俊;任志林;丁明武;;連續(xù)的多組分Ugi/aza-Wittig反應(yīng)合成多取代喹唑啉[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第十三屆全國(guó)有機(jī)合成化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2016年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前1條

1 王健;口服喹唑啉藥物Tarceva或可作為維持療法用于晚期肺癌患者[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 覃雪梅;基于喹唑啉結(jié)構(gòu)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成[D];北京工業(yè)大學(xué);2016年

2 趙旦;基于碳?xì)滏I官能團(tuán)化的喹唑啉衍生物構(gòu)建[D];南京大學(xué);2015年

3 鐘瑩;新型喹唑啉及其它含氮雜環(huán)衍生物的合成方法與性質(zhì)[D];華中師范大學(xué);2012年

4 周曉力;優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)喹唑啉-2，4-二酮類(lèi)及4H-1，4-苯并二氮（？）-2-酮類(lèi)衍生物的合成方法及抗腫瘤活性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

5 葉興琳;2,4-雙取代喹唑啉衍生物的合成研究[D];江西師范大學(xué);2017年

6 柴蘭琴;喹唑啉、香豆素類(lèi)衍生物與重金屬離子的相互作用研究[D];蘭州交通大學(xué);2016年

7 劉棟;喹唑啉衍生物的合成及其電致發(fā)光器件的應(yīng)用研究[D];吉林大學(xué);2015年

8 邢志勇;苯甲酰胺和硫脲衍生物的光化學(xué)性質(zhì)的研究[D];天津大學(xué);2007年

9 王大偉;新型三酮類(lèi)HPPD抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[D];華中師范大學(xué);2015年

10 劉寧波;非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體分子影像構(gòu)建及驗(yàn)證研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 碗曉敏;NNN鉗形釕化合物催化喹唑啉衍生物的合成研究[D];鄭州大學(xué);2019年

2 顧新杰;靶向AcrB外排蛋白的喹唑啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥活性的研究[D];山東大學(xué);2019年

3 劉統(tǒng)申;新型喹唑啉酮類(lèi)PI3Kδ抑制劑的設(shè)計(jì)合成與初步活性評(píng)價(jià)[D];山東大學(xué);2019年

4 張淵廣;銠催化2-芳基喹唑啉酮碳?xì)浠罨磻?yīng)研究[D];江西師范大學(xué);2018年

5 郭瑞;喹唑啉酮衍生物的合成及其生物活性評(píng)價(jià)[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2018年

6 劉亞威;碳雜鍵的構(gòu)建及其在硫醚和喹唑啉衍生物合成中的應(yīng)用[D];河南大學(xué);2018年

7 張曉初;HCCP促進(jìn)喹唑啉(硫)醚的制備研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2013年

8 喬瑞;喹唑啉酮并氮雜環(huán)化合物的合成[D];溫州大學(xué);2017年

9 儀永康;抗肺癌藥物關(guān)鍵中間體喹唑啉衍生物的合成及工藝開(kāi)發(fā)[D];華東理工大學(xué);2018年

10 白雪嬌;2-雜芳基喹唑啉酮化合物的合成、性質(zhì)3-及其在離子檢測(cè)中的應(yīng)用研究[D];江西師范大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2773399