【摘要】：抗菌藥物在保障人類生存,提高人類生命質(zhì)量上做出了巨大的貢獻。但抗菌藥在全球范圍內(nèi)的長期使用以及濫用,導致了細菌耐藥性的不斷出現(xiàn)及日漸惡化。多重耐藥細菌甚至超級細菌的出現(xiàn),發(fā)展和傳播,不斷引發(fā)難以治愈的感染性疾病,極大地危害著人類的生命健康安全。特別是耐藥的腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌,使得常規(guī)藥物所對感染性疾病的抗菌效力不斷降低甚至消失。世界衛(wèi)生組織(WHO)報告稱,多重耐藥的革蘭氏陰性菌已成為全球公共衛(wèi)生的嚴重威脅。因此,開發(fā)研究具有新型作用機制或可增加傳統(tǒng)抗菌藥物抗菌效力的藥物刻不容緩。近年來,細菌耐藥機制得到不斷地研究和確證,細菌外排泵所導致的藥物外排被認為是細菌產(chǎn)生多藥耐藥的重要機制之一。而導致革蘭氏陰性菌多重耐藥的重要原因則是廣泛分布于其細胞膜上的AcrAB-TolC外排泵的過表達。AcrAB-TolC外排系統(tǒng)中的AcrB蛋白在藥物外排轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。抑制AcrB外排蛋白的生物功能,可以增強耐藥菌對抗菌藥的敏感性,逆轉(zhuǎn)細菌的耐藥性,恢復抗菌藥物的原有抗菌效力。AcrB已成為現(xiàn)如今開發(fā)新型對抗耐藥細菌藥物的理想靶點。本文中,我們以AcrB為靶點,以課題組前期發(fā)現(xiàn)的4-異戊氧基-2-萘苯甲酰胺為先導,參考吡喃并吡啶類MBX-2319的結(jié)構(gòu)特征,綜合這兩個化合物的作用模式,根據(jù)作用靶點的結(jié)構(gòu)以及與底物的結(jié)合特點,采用化合物優(yōu)勢片段駢和原理的合理設計手段,設計并合成了共44個新型的喹唑啉類AcrB抑制劑,并測定了它們的固有抗菌活性、抗菌增敏活性、尼羅紅外排抑制活性以及對內(nèi)外膜穩(wěn)定性的影響,同時也測定了它們細胞毒性。在固有抗菌活性實驗中,所有目標化合物對野生型E.coli BW25113菌株的MIC值均大于128 μg/mL,排除了化合物與抗菌劑聯(lián)用時自身對抗菌活性的影響。在抗菌增敏活性的實驗中,19個化合物表現(xiàn)出了對氯霉素,紅霉素和四苯基膦對野生型E.coli BW25113菌株的增敏活性。在A系列中,有8個化合物對氯霉素,紅霉素和四苯基膦表現(xiàn)出相應的增敏活性。其中A-GXJ-15表現(xiàn)出最好的活性,在128 μg/mL濃度下,能分別提高氯霉素,紅霉素和四苯基膦增敏活性8倍;在B系列中,有11個化合物都表現(xiàn)出了相應的增敏活性,在128μg/mL濃度下,B-GXJ-7活性最好,能分別提高氯霉素,紅霉素和四苯基膦增敏活性16,2和4倍;其余化合物能分別提氯霉素,紅霉素和四苯基膦增敏活性2至4倍。尼羅紅外排抑制活性實驗結(jié)果表明,化合物A-GXJ-8、A-GXJ-15、A-GXJ-16和A-GXJ-21在50 μM濃度下就可以100%阻礙尼羅紅的外排,優(yōu)于于陽性對照4-異戊氧基-2-萘苯甲酰胺;化合物A-GXJ-10、A-GXJ-14、B-GXJ-5、B-GXJ-6、B-GXJ-7和B-GXJ-11在100μM濃度下可以完全抑制尼羅紅的外排,與陽性對照化合物相當。對內(nèi)外膜穩(wěn)定性的影響實驗結(jié)果表明,具有抗菌增敏活性和尼羅紅外排抑制活性的目標化合物,均不對外膜滲透性產(chǎn)生影響;在128μg/mL的測定濃度下,化合物A-GXJ-12和B-GXJ-13對內(nèi)膜穩(wěn)定性沒有影響。綜合來看,化合物A-GXJ-12和B-GXJ-13在一定程度上符合AcrB抑制劑的條件:(1)能恢復抗菌藥物對AcrB過表達菌株的抗菌效力;(2)對AcrB的外排底物具有外排抑制作用(如尼羅紅);(3)對細菌內(nèi)外膜穩(wěn)定性不具影響�；衔顰-GXJ-15和B-GXJ-7雖表現(xiàn)出強效的抗菌劑的增敏活性以及AcrB底物的外排抑制活性,也不會破壞外膜的滲透性,但是會對內(nèi)膜質(zhì)子梯度產(chǎn)生影響,說明除了具有抑制AcrB抑制作用外,還存在其他機制來使抗菌劑的增敏作用增強,極有可能是化合物切斷了 AcrB運轉(zhuǎn)的能量來源,阻礙其外排作用。同時,化合物A-GXJ-15和B-GXJ-7對Hela細胞的IC50值均大于128μg/mL,說明化合物在具有良好抗菌增敏活性的濃度下,對哺乳細胞不具備毒性。本文探討的喹唑啉結(jié)構(gòu)衍生物是全新結(jié)構(gòu)的AcrB抑制劑,是我們首次發(fā)現(xiàn),之前未見文獻報道,它們作為AcrB抑制劑有著進一步優(yōu)化的巨大潛力。該研究為新型的AcrB抑制劑的研究和發(fā)現(xiàn)提供了新的方向和思路,為治療AcrB介導的多藥耐藥細菌所引起的感染做出了一定貢獻。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

ａ邋４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ邐郵１逡逑ｂ逡逑Ｆｉｇ．８．邋（ａ）邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ．邋（ｂ）邋Ｔｈｅ邋ｂｉｎｄｉｎｇ邋ｍｏｄｅ邋ｏｆ逡逑４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ａｍｉｎｏ邋ａｃｉｄｓ邋ｉｎ邋ｄｉｓｔａｌ邋ｐｏｃｋｅｔ邋ｏｆ邋ＡｃｒＢ．逡逑通過上述信息我們發(fā)現(xiàn)，ＭＢＸ－２３１９和４－異戊氧基－２－萘苯甲酰胺在與ＡｃｒＢ逡逑的遠端結(jié)合口袋的主要作用方式上極為相似：１．母核結(jié)構(gòu)中的芳環(huán)都與Ｐｈｅ６２８逡逑產(chǎn)生Ｔｉ－Ｔｃ堆積作用；２．芳環(huán)上的疏水性側(cè)鏈都與Ｐｈｅｌ７８產(chǎn)生７ＷＩ堆積作用或疏水逡逑作用力。因此我們通過化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)勢片段拼和原理，將這兩個化合物中的活性逡逑母核片段，即吡喃并吡啶環(huán)和萘環(huán)，駢和得到喹唑啉環(huán)，并以此環(huán)作為母核結(jié)構(gòu)逡逑設計了新型的化合物作為ＡｃｒＢ蛋白抑制劑。同時，我們將ＭＢＸ－２３１９和４－異戊逡逑氧基－２－萘苯甲酰胺中其他活性基團，如嗎啉環(huán)和甲酰胺結(jié)構(gòu)，也引入到新的分逡逑子中，期望增強化合物分子與結(jié)合口袋的相互作用力（Ｆｉｇ．邋９）。逡逑0逡逑

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