【摘要】：癌癥已經(jīng)成為影響人類生命健康的主要疾病之一,其治療方式主要有手術(shù)、化療、放療和光動力學(xué)治療(PDT)等。手術(shù)在很多情況下并不能將腫瘤細(xì)胞全部清除,化療和放療缺乏選擇性,導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。PDT是利用光敏劑(PS)在光照下產(chǎn)生活性氧(ROS)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的一種治療方法。目前,臨床上常用的PS(如卟啉衍生物)由于存在聚集引起的淬滅(ACQ)效應(yīng),使其在水介質(zhì)中產(chǎn)生單線態(tài)氧(~1O_2)的能力低,嚴(yán)重限制了PDT效果。聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料(AIEgens)是一類在稀溶液中呈弱或非發(fā)射狀態(tài),但在聚集或固態(tài)中發(fā)射出強(qiáng)熒光的材料。AIEgens受激后,可將能量轉(zhuǎn)移給相鄰的三線態(tài)氧(~3O_2)產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的~1O_2。因此,AIEgens可作為PDT試劑,也可解決傳統(tǒng)光敏劑在水介質(zhì)中ROS產(chǎn)生效率低問題,在PDT領(lǐng)域具有極高的研究價值。因AIEgens在PDT過程中產(chǎn)生ROS的同時,還會不斷地消耗細(xì)胞內(nèi)的氧氣,勢必造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生更加乏氧的微環(huán)境,若同時利用此乏氧微環(huán)境以激活化療前藥,則可降低化療藥物對正常細(xì)胞的毒副作用,進(jìn)而達(dá)到聯(lián)合治療的目的。為實現(xiàn)最高占據(jù)分子軌道(HOMO)和最低未占分子軌道(LUMO)分布的分離,提高AIEgens產(chǎn)生ROS的效率,以四苯乙烯(TPE)為AIE母體,以甲氧基作為電子供體,以氰基和硝基作為電子受體,并利用乳糖(LAC)修飾增加生物相容性,設(shè)計合成了一種基于AIE效應(yīng)的PS(LAC-TPE-DB-NO_2)。在此基礎(chǔ)上,為了利用PDT過程導(dǎo)致的極度乏氧微環(huán)境實現(xiàn)化療藥物吉西他濱(GMC)在腫瘤區(qū)域的特異性釋放,將具有紅色熒光發(fā)射的PS(TPE-DB-NO_2)通過縮合反應(yīng)與活性藥物GMC共價偶聯(lián),同時4-硝基芐基可作為乏氧響應(yīng)基團(tuán),合成了一種基于AIE效應(yīng)的聯(lián)合診療試劑GMC-TPE-DB-NO_2。采用NMR、HRMS和SEM等手段對LAC-TPE-DB-NO_2和GMC-TPE-DB-NO_2進(jìn)行表征;采用紫外可見分光光度法、共聚焦熒光顯微鏡對其穩(wěn)定性、ROS產(chǎn)生效率進(jìn)行測定;采用MTT法和活死細(xì)胞雙染法探究其對HeLa及BRL-3A細(xì)胞活力的影響;采用流式細(xì)胞分析法測定其誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡的情況;采用共聚焦熒光顯微鏡研究HeLa細(xì)胞對其攝取情況。結(jié)果表明,LAC-TPE-DB-NO_2和GMC-TPE-DB-NO_2在水介質(zhì)中自組裝形成的納米粒子的粒徑約100 nm,并且能在生理條件下穩(wěn)定存在;其產(chǎn)生ROS的效率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于孟加拉玫瑰紅;其在HeLa細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度隨孵育時間的增加而增強(qiáng);LAC-TPE-DB-NO_2對腫瘤細(xì)胞的毒性具有劑量和光照時間依賴性,光照7 min時,HeLa細(xì)胞的存活率為11.7%;在黑暗條件下GMC-TPE-DB-NO_2對細(xì)胞不具有毒性,在乏氧光照條件下,GMC-TPE-DB-NO_2對HeLa細(xì)胞表現(xiàn)出最大的抑制作用,孵育48 h后細(xì)胞存活率為37.0%,且有51.1%的細(xì)胞發(fā)生凋亡,表明GMC-TPE-DB-NO_2以凋亡的方式抑制腫瘤細(xì)胞增殖。本文所設(shè)計的LAC-TPE-DB-NO_2具有診斷和治療的雙重功能,能夠高效的產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;GMC-TPE-DB-NO_2具有乏氧激活特性,降低了GMC對正常細(xì)胞的毒副作用,PDT和化療的聯(lián)合實現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的最大抑制作用,為腫瘤的聯(lián)合治療提供了一種新的思路。
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

現(xiàn)象及基于 AIE 效應(yīng)的診療機(jī)制，唐本忠報道了一種特殊的噻咯衍生物發(fā)光材料，該材料可以增強(qiáng)的熒光，并首次提出了 AIE 的概念[18]。這種現(xiàn)象打破了人勵人們用機(jī)械的方法來解釋這個不尋常的現(xiàn)象。簡而言之，AI呈弱發(fā)射或非發(fā)射狀態(tài)，但在聚集態(tài)和固態(tài)中發(fā)出特別強(qiáng)熒光動的限制（RIM），包括分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)的限制（RIR）和分子內(nèi)振動的釋 AIE 現(xiàn)象的主要機(jī)制。當(dāng) AIEgens 溶解在溶液中時，分子內(nèi)的主要途徑，從而導(dǎo)致非輻射途徑的衰減。當(dāng) AIEgens 聚集后量的散失途徑從非輻射衰減轉(zhuǎn)化為了輻射衰減。越來越多的證 AIE 現(xiàn)象的一個有利論點[19]。與傳統(tǒng)的有機(jī)染料相比，AIEgen率，在聚集態(tài)和固態(tài)下具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性，是作為熒光成像選。

耗掉激發(fā)態(tài)的能量：（1）從 S1到 S0的輻射躍遷會導(dǎo)致熒光的像以及成像指導(dǎo)的治療。（2）在 S1到 S0的非輻射躍遷過程中熱能，能被直接用于光熱治療（PTT），同時，熱的產(chǎn)生會導(dǎo)致可發(fā)射出用于光聲成像（PAI）的寬帶超聲波。（3）當(dāng)單重態(tài)-會發(fā)生從單重態(tài)（S1）到激發(fā)三重態(tài)（T1）的系間竄越（ISC） T1到 S0的輻射衰減會產(chǎn)生磷光。因為在量子力學(xué)中，由于三在量子力學(xué)中是動力學(xué)上不利的，因此 T1的壽命通常很長，于超靈敏的體內(nèi)長余輝成像（即停止照射后再采集信號）。（4能量轉(zhuǎn)移與相鄰的三線態(tài)氧（3O2）相互作用以產(chǎn)生高反應(yīng)性的單種生物物種反應(yīng)（例如脂類和蛋白質(zhì)）使其生物學(xué)功能失活。另轉(zhuǎn)移到周圍的細(xì)胞成分，導(dǎo)致自由基和活性氧（ROS）的形成活性物質(zhì)能夠引起細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷，因此可實現(xiàn)針對腫瘤的 P

Tang 等[32]設(shè)計了一種 AIE 探針 AIE-LysoY（圖1-3），AIE-LysoY 能夠特異性地積累在細(xì)胞的溶酶體中并形成納米聚集體，分子內(nèi)氫鍵的形成及 N-N 鍵的自由旋轉(zhuǎn)被抑制，AIE-LysoY 的亮黃色熒光得到恢復(fù)，可進(jìn)一步對溶酶體進(jìn)行成像。自噬過程中溶酶體數(shù)量增加，與自噬體融合形成自噬溶酶體。用 AIE-LysoY 染色的細(xì)胞經(jīng)雷帕霉素誘導(dǎo)自噬后，隨著誘導(dǎo)時間的增加，黃色熒光點的數(shù)量也隨之增加，說明 AIE-LysoY 不僅能夠特異性靶向溶酶體，還能追蹤溶酶體參與的自噬過程。因 AIE-LysoY 具有較強(qiáng)的光穩(wěn)定性，能夠監(jiān)測到長達(dá) 60 min 的自噬過程。即使在雷帕霉素處理之前洗掉過量的 AIE-LysoY

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本文編號：2772750