發(fā)布時(shí)間：2020-07-27 19:08

【摘要】：周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)是一組能夠調(diào)控細(xì)胞周期、參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和DNA損傷修復(fù)等多個(gè)生理過程的蛋白質(zhì)。CDK6能夠和細(xì)胞周期蛋白D3一起調(diào)節(jié)細(xì)胞周期由G1期進(jìn)入S期,是驅(qū)動細(xì)胞增殖核心機(jī)制的組成部分。很多腫瘤細(xì)胞內(nèi)可觀察到CDK6的異常表達(dá),因此,CDK6是開發(fā)抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。我們以N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺為先導(dǎo)化合物,完成了一系列N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺衍生物作為選擇性CDK6抑制劑的設(shè)計(jì)和合成。所合成的化合物結(jié)構(gòu)得到了~1H-NMR、~(13)C-NMR和ESI-MS的確證。在合成的54個(gè)化合物中,我們發(fā)現(xiàn)化合物A14能夠有效的抑制CDK6,IC_(50)值為0.015μM。當(dāng)在一組CDK6高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系中測試時(shí),該化合物顯示出良好的抗腫瘤作用,結(jié)果清楚地表明化合物A14比CDK6抑制劑palbociclib更好地發(fā)揮體外抗腫瘤作用。進(jìn)一步的細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)表明A14將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,ROS水平測試顯示其能夠提高ROS水平,但誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用并不顯著。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件分析的對接結(jié)果顯示,化合物A14與CDK6存在多個(gè)關(guān)鍵的相互作用�？傊�,化合物A14是一個(gè)有效的CDK6抑制劑,可用于進(jìn)一步開發(fā)高效、高選擇性的CDK6抑制劑。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914
【圖文】：

圖 1：CDK 家族的亞型，配體蛋白以及生理功能Fig 1：Subtypes, Ligand proteins and physiological functions of CDKs之失活，進(jìn)而導(dǎo)致周期蛋白 E 的釋放與相關(guān)基因活化，細(xì)胞周期開始由 G1 轉(zhuǎn) S 期[6]。在 CDK6 高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系內(nèi)使用抑制劑抑制 CDK6 的活力，能止細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的（圖 2）。

Fig 1：Subtypes, Ligand proteins and physiological functions of CDKs活，進(jìn)而導(dǎo)致周期蛋白 E 的釋放與相關(guān)基因活化，細(xì)胞周期開始由6]。在 CDK6 高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系內(nèi)使用抑制劑抑制 CDK6 的活胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的（圖 2）。

化劑 NADPH 和谷胱甘肽（GSH）的量，以消耗內(nèi)源性活性氧 ROS。ROS 是機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制。當(dāng) palbociclib 抑制 D3-CDK6，PFK1 和 PKM2活性恢復(fù)，糖酵解途徑保持順暢，腫瘤細(xì)胞中流向 PPP 途徑和絲氨酸途徑的碳流減少，降低 NADPH 和 GSH 水平，進(jìn)而提高 ROS 水平并引起腫瘤細(xì)胞凋亡（圖 3）。

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本文編號：2772249