【摘要】：癌癥的化療始于20世紀(jì)40年代。至今,FDA已批準(zhǔn)大約200種藥物用于治療不同類型的癌癥,包括采用單獨(dú)用藥或者是聯(lián)合用藥的方式。在已批準(zhǔn)臨床使用的抗癌藥物中,超過75%的抗癌藥物源于天然產(chǎn)物(例如紫杉醇,多柔比星,長(zhǎng)春新堿等),或以其基本骨架為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到活性衍生物。通常,大多數(shù)化學(xué)治療藥物通過損傷DNA,從而抑制癌細(xì)胞增殖。但藥物的毒性作用是非特異性的,在作用于癌細(xì)胞的同時(shí),也作用于機(jī)體正常細(xì)胞,使用該方法治療癌癥難以避免藥物本身存在的副作用及毒性。因此,臨床對(duì)新型抗癌藥物的需求很大。靶向治療是針對(duì)癌癥的所特有的基因,蛋白質(zhì)或有助于癌癥生長(zhǎng)和存活的組織環(huán)境的一種治療手段。靶向治療是以更精確、副作用更少的方式來對(duì)抗癌細(xì)胞。許多靶向治療手段正在用于治療癌癥,還有一些正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)測(cè)試。漢防己甲素(Tetrandrine,Tet)、漢防己乙素(Fangchinoline,Fan)是傳統(tǒng)中藥粉防己(Stephania tetrandra S.Moore)中分離得到的具有十八元內(nèi)酯大環(huán)的雙芐基異喹啉類生物堿,是植物粉防己中重要的兩種生物堿成分。近幾年來,漢防己甲、乙素在抗腫瘤方面的作用受到越來越多的關(guān)注,大量文獻(xiàn)中報(bào)道漢防己甲、乙素具有較好的抗腫瘤活性,且具有多種抗腫瘤作用機(jī)制。前期研究中,本課題組首次發(fā)現(xiàn)漢防己乙素具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬性死亡的全新作用機(jī)制,且在前期對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾所得衍生物對(duì)肝癌細(xì)胞株具有良好的體外抑制增殖活性,大部分衍生物的活性優(yōu)于臨床用藥索拉菲尼。國內(nèi)外報(bào)道了關(guān)于漢防己甲、乙素的常規(guī)結(jié)構(gòu)修飾,但基于靶向作用的糖苷化衍生未見報(bào)道�；诖�,本課題以漢防己甲、乙素為先導(dǎo)化合物,首先進(jìn)行常規(guī)的磺酰胺類及酯類衍生物的設(shè)計(jì),合成漢防己甲素衍生物24個(gè),漢防己乙素衍生物24個(gè)。然后對(duì)漢防己甲、乙素進(jìn)行間接糖苷化路線設(shè)計(jì),得到間接糖苷化衍生物38個(gè)。并經(jīng)ESI-MS,~1H-NMR,~(13)C-NMR等表征其結(jié)構(gòu)。對(duì)所合成的部分衍生物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究,并對(duì)活性較好的化合物進(jìn)行初步的機(jī)制研究。研究結(jié)果證明磺酰胺類衍生物S-23對(duì)乳腺癌細(xì)胞株具有較好的抑制增殖作用,其IC_(50)值為1.18μM。SJR系列化合物對(duì)肝癌細(xì)胞株MHCC97L表現(xiàn)出良好的抑制活性。對(duì)衍生物S-23的進(jìn)行移植增殖作用機(jī)制進(jìn)行初步的研究,與實(shí)驗(yàn)對(duì)照DMSO組比較,S-23能上調(diào)BAX、Cleved-PARP蛋白的表達(dá),下調(diào)Bcl-xl,Bcl-2,PRAP和Caspase3的表達(dá),且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡存在一定的濃度依賴關(guān)系。
【學(xué)位授予單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

圖 1.1 紫杉醇結(jié)構(gòu)是美國化學(xué)家于 1996 年首次從藥用植物喜生物堿[37]。臨床主要用于治療肝癌、大腸家二級(jí)保護(hù)植物資源，其資源較為匱乏短缺滿足臨床治療的需求。劉文哲等考察了喜樹現(xiàn)喜樹的幼枝中喜樹堿含量高于其他部位取。鑒于此，可以采取大量集中栽培喜樹，堿[39]。隨后王玲麗在劉文哲的研究基礎(chǔ)上對(duì)喜樹幼枝與其他器官中喜樹堿的含量進(jìn)行了源地不同的喜樹苗幼枝中喜樹堿的含量及隨選優(yōu)良品提供科學(xué)依據(jù)[40]。

圖 1.1 紫杉醇結(jié)構(gòu)國化學(xué)家于 1996 年首次從藥用植堿[37]。臨床主要用于治療肝癌、級(jí)保護(hù)植物資源，其資源較為匱臨床治療的需求。劉文哲等考察了樹的幼枝中喜樹堿含量高于其他鑒于此，可以采取大量集中栽培。隨后王玲麗在劉文哲的研究基礎(chǔ)幼枝與其他器官中喜樹堿的含量同的喜樹苗幼枝中喜樹堿的含量良品提供科學(xué)依據(jù)[40]。

常見芐基異喹啉結(jié)構(gòu)

【參考文獻(xiàn)】

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1 李圣各;蘇鈺清;馬冬珂;李建勇;郭佳;李達(dá)

本文編號(hào)：2768859