【摘要】：小分子的生物活性往往是早期藥物發(fā)現(xiàn)最重要的指標(biāo)之一,而大量生物活性實(shí)驗(yàn)是需要巨大的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本的。因此通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行親和力預(yù)測(cè)一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)。為了充分考慮配體與不同蛋白氨基酸殘基的各種相互作用能的協(xié)同作用,這里我們發(fā)展了一種新的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的打分函數(shù)(rbScore)。該打分函數(shù)通過(guò)分散配體和蛋白口袋的各種相互作用能到20種不同的氨基酸殘基的主側(cè)鏈上,共得到107個(gè)描述符,并利用隨機(jī)森林的方式進(jìn)行訓(xùn)練,得到預(yù)測(cè)模型。這里我們利用PDBbind數(shù)據(jù)集中的2017年refinedset和2013年core-set數(shù)據(jù)集分別進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試,測(cè)試結(jié)果的皮爾森相關(guān)系數(shù)(Rp)為0.79,標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為1.50。此外,分子優(yōu)化也是藥物設(shè)計(jì)重要的過(guò)程之一。生物等排替換是藥物化學(xué)中進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的常見(jiàn)方法,其在改善選擇性、活性、ADMET以及規(guī)避化合物的專利范圍均有廣泛的應(yīng)用。然而尋找合適的替換結(jié)構(gòu)不是一件簡(jiǎn)單的事情,利用計(jì)算的方法可以為藥物化學(xué)家尋找合適的生物等排替換結(jié)構(gòu)提供幫助�；诘鞍捉Y(jié)構(gòu)生物等排替換的原理,我們開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于蛋白口袋局部環(huán)境的分子自動(dòng)優(yōu)化程序,該程序主要分為兩部分內(nèi)容。一方面,我們對(duì)大量的蛋白-配體復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析,生成片段-子口袋環(huán)境對(duì),并構(gòu)建特征指紋后存入數(shù)據(jù)庫(kù),以提供可查詢的生物電子等排體。另一方面,我們提供了一個(gè)包括分子切割、子口袋指紋生成、指紋查詢和相似性比對(duì)、片段連接等功能一體的自動(dòng)化程序。通過(guò)程序的運(yùn)行,可自動(dòng)的對(duì)指定片段進(jìn)行生物等排替換,得到可供參考的新分子。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;TP311.1
【圖文】：

2.3-1 圖 打分函數(shù)流程圖和配體結(jié)構(gòu)預(yù)處理的晶體結(jié)構(gòu)往往并不是完美的，比如蛋白晶體結(jié)構(gòu)中的大，比如柔性區(qū)域或者 loop 側(cè)鏈末端等位置可能會(huì)出現(xiàn)重原可能由于晶體學(xué)目的會(huì)存在非標(biāo)準(zhǔn)殘基等情況。為了適于首先對(duì)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了預(yù)處理，主要為補(bǔ)全缺失的蛋白殘，補(bǔ)全缺失的蛋白原子，在 PH 值為 7.0 的環(huán)境下加氫等操使用了 PDBFixer[127]來(lái)完成。由于我們的描述符獲取中要涉類型的計(jì)算，所以需要對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)加有效電荷。這里我們力場(chǎng)。而對(duì)于配體小分子的處理，我們主要依靠于較為成熟

圖 2.4-1 訓(xùn)練集預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值相關(guān)性后我們使用 5 折交叉驗(yàn)證的方式來(lái)評(píng)估該模型的實(shí)際表現(xiàn)。5 折交叉驗(yàn)證將數(shù)據(jù)集分為 5 個(gè)大小幾乎相等的數(shù)據(jù)子集，然后將其中四個(gè)合并作為訓(xùn)練隨機(jī)森林模型而剩下的一個(gè)作為測(cè)試集來(lái)檢驗(yàn)結(jié)果，依次循環(huán)，這得到 5 個(gè)獨(dú)立的不同的訓(xùn)練模型和測(cè)試結(jié)果。該方法驗(yàn)證結(jié)果可以更為估模型的實(shí)際擬合相關(guān)性情況而克服過(guò)擬合的問(wèn)題[134]。最后我們得到的驗(yàn)證結(jié)果的 Rp 值在 0.7543-0.7828 之間，Rs 值在 0.7490-0.7831 之間值在 1.2591-1.3253 之間，SD 值在 1.2587-1.3249 之間�？偟膩�(lái)說(shuō)，各項(xiàng)動(dòng)范圍比較小，結(jié)果也相對(duì)較好。其具體表現(xiàn)如表 2.4-2 所示。對(duì)于所驗(yàn)證過(guò)程中測(cè)試集的實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值的相關(guān)性散點(diǎn)圖如圖 2.4-3 所示。

圖 2.4-5 2013 核心集實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值相關(guān)性，我們與文獻(xiàn)中發(fā)表過(guò)的已有的打分函數(shù)方法進(jìn)行了一個(gè)比較我們對(duì)自己的打分函數(shù)取名為 rbScore（residue-based 意為我們的描述符主要取自于不同氨基酸殘基與配體的相互作也是基于 PDBbind2013 核心集作為測(cè)試集的一些打分函數(shù)結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，我們采用新方法構(gòu)建的基于隨機(jī)森林的打分函數(shù)與以136]-[138]，優(yōu)于絕大部分的方法。如圖表 2.4-6 所示。打分函數(shù) Rp SDrbScore 0.790 1.50BRT 0.777 1.42ID-Score 0.753 1.63RF-Score 0.723 1.56

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