【摘要】：社會(huì)工業(yè)化進(jìn)程一般會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的環(huán)境污染,其中霧霾現(xiàn)象尤其突出,已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。從上世紀(jì)西方發(fā)達(dá)國(guó)家快速工業(yè)化過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重空氣污染事件,到現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家突出的霧霾問(wèn)題,都給人類的健康帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。肺與外界環(huán)境直接相通,在沒(méi)有物理防護(hù)的情況下,是霧霾損傷的主要器官。事實(shí)表明,霧霾可造成呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生和加重,發(fā)病率和死亡率升高。但目前社會(huì)對(duì)霧霾的健康威脅認(rèn)識(shí)不十分清楚,除了物理防護(hù)手段外,醫(yī)學(xué)干預(yù)措施有限。本文提出霧霾致肺損傷有三種類型:(1)物理性肺損傷,是指霧霾中無(wú)機(jī)不降解顆粒物造成的肺損傷,早期表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激;(2)化學(xué)性肺損傷,是指霧霾中的可溶性成分和有機(jī)物造成的肺損傷,如二氧化硫形成的酸霧可致酸性肺損傷,臭氧可致氧化性肺損傷;(3)生物性肺損傷,是指附著在霧霾顆粒上的病原體導(dǎo)致的肺部感染和肺損傷。肺部給藥系統(tǒng)可直接將藥物傳遞到肺部,藥物可在損傷部位迅速發(fā)揮作用,且肺部藥物比例較高,有利于霧霾致肺損傷的治療,并且藥物在其他組織分布較少,減少了副作用發(fā)生率。因此肺部給藥系統(tǒng)用于治療霧霾致肺損傷具有高效安全的特點(diǎn)。本研究建立了霧霾致不同類型肺損傷的動(dòng)物模型,針對(duì)損傷機(jī)理選擇合適的藥物,并依據(jù)藥物性質(zhì)制備成脂質(zhì)體、包合物等劑型,進(jìn)一步制備成粉霧劑等肺吸入給藥系統(tǒng),進(jìn)行了詳盡的性質(zhì)考察和藥效評(píng)價(jià),闡明了肺吸入給藥系統(tǒng)治療霧霾致肺損傷的機(jī)理,提供了針對(duì)不同類型肺損傷的治療方案。1.物理性肺損傷的治療用納米二氧化硅代表霧霾中無(wú)機(jī)顆粒物,經(jīng)大鼠氣管噴入,檢查肺組織出血及炎癥因子IL-6和TGF-β升高水平,確定以0.1mg/只的劑量造模,建立了物理性肺損傷大鼠模型。選擇不同作用機(jī)理的藥物,并根據(jù)它們的性質(zhì)制備成合適劑型,進(jìn)行肺部給藥�？疾炝肆姿崧揉芤骸-半胱氨酸溶液、氯膦酸二鈉溶液、鹽酸氟西汀溶液、姜黃素脂質(zhì)體、SB203580溶液的治療效果,發(fā)現(xiàn)它們可不同程度緩解肺損傷,其中氟西汀可減少肺出血癥狀,顯著降低肺泡灌洗液中的IL-6、IL-1β和TNF-α水平,是優(yōu)良的抗霧霾致物理性肺損傷的肺吸入藥物。2.化學(xué)性肺損傷的治療用鹽酸代表霧霾中酸性成分,經(jīng)大鼠氣管噴入,建立了酸性肺損傷大鼠模型。將磷酸氯喹制備成粉霧劑,其可吸入粒子劑量(FPD)、可吸入粒子比例(FPF)、吸入比例(RF)及拋射劑量(ED)分別為2.86mg、22.49%、12.70%及92.98%,適合肺部給藥。氯喹粉霧劑經(jīng)大鼠氣管給藥后,降低了TNF-α、IL-6、總蛋白水平,抑制NF-κB p65蛋白、p21蛋白表達(dá)及分泌型磷脂酶A2的基因表達(dá),抗炎作用顯著,對(duì)酸性肺損傷的療效優(yōu)于陽(yáng)性藥地塞米松。用過(guò)氧化氫(H_2O_2)代表霧霾中氧化成分,經(jīng)大鼠氣管噴入,檢查肺組織病理切片,確定造模劑量為每只大鼠0.2mL 10mM H_2O_2水溶液,建立了氧化性肺損傷大鼠模型。制備了SOD脂質(zhì)體、氯喹脂質(zhì)體及共載SOD/氯喹脂質(zhì)體,粒徑均小于100nm�？疾炝薙OD溶液及其脂質(zhì)體和粉霧劑、氯喹溶液及其脂質(zhì)體和粉霧劑、SOD/氯喹脂質(zhì)體和粉霧劑的肺損傷治療效果,溶液或脂質(zhì)體藥效好于粉霧劑。通過(guò)肺組織病理切片和肺泡灌洗液中炎癥因子(總蛋白、GSH、TNF-α、IL-6)考察,得到脂質(zhì)體中合適藥物劑量為500U SOD、0.5mg氯喹、250U SOD/0.25mg氯喹。兩種藥物不同劑量組合后的藥效表明,它們的作用機(jī)理不同,可共同發(fā)揮抗肺損傷作用,但并無(wú)協(xié)同作用。用脂多糖建立大鼠急性肺損傷模型,氯喹粉霧劑通過(guò)降低炎癥因子TNF-α、IL-6、總蛋白水平,抑制NF-κB p65蛋白、p21蛋白表達(dá)及分泌型磷脂酶A2的基因表達(dá),顯著降低LPS導(dǎo)致的肺損傷,藥效與陽(yáng)性藥地塞米松作用相當(dāng)。3.生物性肺損傷的治療用鮑曼不動(dòng)桿菌和白色念珠菌代表霧霾中微生物,經(jīng)大鼠氣管噴入后得到細(xì)菌和真菌性肺炎模型,模擬霧霾致生物性肺損傷。制備茶樹油β-環(huán)糊精包合物(TTO-β-CD)并進(jìn)行了性質(zhì)表征,掃描電鏡顯示其為不規(guī)則形態(tài)粉末,空氣動(dòng)力學(xué)粒徑(MMAD)為5.59μm,排空率為98.0%,FPF為51.22%,適合肺部給藥。TTO-β-CD體外無(wú)抗菌活性,體內(nèi)TTO-β-CD對(duì)真菌或細(xì)菌抑制作用與陽(yáng)性藥氟康唑和青霉素相近。TTO-β-CD減少了肺泡灌洗液中的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、降低炎性因子水平、下調(diào)COX-2表達(dá),抗真菌性肺炎效果優(yōu)于陽(yáng)性藥氟康唑,抗細(xì)菌性肺炎效果與青霉素相近。用金黃色葡萄球菌代表霧霾中微生物,同上獲得細(xì)菌性肺炎模型。用乙醇注入法制備穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體,粒徑為77.91nm,加入甘露醇凍干后得到穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體粉霧劑(LADPI),掃描電鏡顯示其為不規(guī)則形態(tài)粉末,MMAD為4.87μm,FPF為23.03%,復(fù)溶后的包封率和載藥量分別為94.8%和6.70%。LADPI幾乎沒(méi)有體外抗菌能力,但肺部給藥后,肺部菌落數(shù)顯著下降,可下調(diào)肺炎大鼠IL-1、TGF-β、總蛋白、ICAM1和IFN-γ水平,抑制IκB-α的磷酸化,從而抑制NF-κB通路,減輕炎癥。LADPI還可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞(白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)水平。因此肺吸入穿心蓮內(nèi)酯可通過(guò)抑制局部炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,發(fā)揮抗細(xì)菌性肺炎作用。4.霧霾顆粒致肺損傷的治療收集地面大氣中的霧霾顆粒,進(jìn)行結(jié)構(gòu)和性質(zhì)表征。霧霾顆粒為灰黑色固體,能譜分析表明顆粒中的元素主要為C、O、Si,說(shuō)明霧霾顆粒成分主要是碳?xì)浠锛吧硥m,經(jīng)微生物群落多樣性云分析鑒定霧霾顆粒中含有真菌和細(xì)菌。制備霧霾顆�；鞈乙�,經(jīng)大鼠氣管噴入,確定以3mg/只的劑量造模,建立了霧霾顆粒致肺損傷動(dòng)物模型�？疾炝朔魍∪芤�、L-半胱氨酸溶液、氯喹溶液和姜黃素脂質(zhì)體肺部給藥后的治療效果,發(fā)現(xiàn)它們均可緩解肺損傷,并可顯著降低IL-1β和TNF-α水平,是優(yōu)良的抗霧霾顆粒致肺損傷的肺吸入藥物。本文針對(duì)重要公共衛(wèi)生問(wèn)題和臨床需求,用肺吸入給藥系統(tǒng)治療霧霾致肺損傷,具有高效、安全的特點(diǎn),符合公共衛(wèi)生需求,為霧霾產(chǎn)生的健康問(wèn)題提供了合理有效的解決方案。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943
【圖文】：

Figure I. Stages of respiratory system injured by haze.圖 I. 霧霾致呼吸系統(tǒng)損傷的發(fā)展階段入制劑可將藥物直接遞送至肺部，作用于霧霾損傷部位，快速部分布的比例較高，其他組織濃度較低，可減少藥物的毒副作系統(tǒng)用于治療霧霾致肺損傷具有高效安全的特點(diǎn)。

Figure II. Formation mechanism of haze in Beijing.圖 II. 北京霧霾的形成機(jī)制2.2 霧霾對(duì)呼吸系統(tǒng)的損傷霧霾中的數(shù)百種大氣顆粒物能直接進(jìn)入并黏附在人體上下呼吸道和肺葉中。不同的粒徑顆粒物對(duì)人體造成傷害不同，粒徑≥10μm 的顆粒物，會(huì)被鼻腔阻隔；

Figure III. Sketch of human respiratory system.圖 III. 人呼吸系統(tǒng)示意圖劑型藥劑型主要有三種：定量吸入劑（metered-dose inhalers，吸入劑（nebulizers），和干粉吸入劑或粉霧劑（dry po

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2768102