發(fā)布時間：2020-07-23 04:23

【摘要】：本課題利用唾液酸是流感病毒的天然受體這一重要因素,合成出高效的流感病毒抑制劑。以唾液酸為起始原料,首先在唾液酸4位引入氨基和胍基加強與流感病毒的結合。再在唾液酸2位引入硫苷以抵抗流感病毒水解糖苷鍵,構建出兩種新型硫連接唾液酸小分子。選用硫連接唾液酸小分子為母體進行多價改造。以易獲取、無毒、無免疫原性的人血清白蛋白(HSA)為骨架合成含有三鍵蛋白綴合物配體(BCN-HSA),通過無銅催化“Click”反應構建出兩種硫苷唾液酸蛋白綴合物。使用基質輔助激光解析電離飛行時間質譜進行表征。選用高聚馬來酸酐為骨架構建出兩種硫苷唾液酸高聚馬來酸酐綴合物,使用體積排阻色譜法對其進行表征。選用三株不同亞型的流感病毒[A/HuNan/SWL1331/2014(H1N1),A/Huairou,Beijing/1 1069/2014(H3N2),A/Chicken/Beijing/AT609/2014(H9N2)]作為NA的來源,進行酶水平的神經(jīng)氨酸酶抑制實驗。實驗結果表明在酶水平綴合度更高的的馬來酸酐綴合物的活性高于蛋白綴合物與硫苷唾液酸單體。細胞水平實驗表明馬來酸酐綴合物具有很好的抗病毒活性。細胞毒性實驗顯示化合物濃度在100 μM時只具有微弱的細胞毒性。本課題合成的硫苷唾液酸多聚馬來酸酐綴合物是一種有效的流感病毒抑制劑,具有極大的研究前景,可用于今后流感病毒藥物的研究與開發(fā)。
【學位授予單位】：天津科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

同時具有Ｍ２離子通道。Ａ型流感病毒的ＨＡ分為１８個亞型（Ｈ１－Ｈ１８）邋，ＮＡ分為１１逡逑個亞型（Ｎ１－Ｎ１１）這種分類是根據(jù)兩種蛋白的差異進行劃分…丨。人源的ＨＡ識別唾液逡逑酸《－２－６半乳糖（圖１－１Ｆ），禽源的ＨＡ主要識別唾液酸ａ－２－３半乳糖（圖１－１Ｈ），豬逡逑上下呼吸道表面分別富含ａ－２－６和ａ－２－３連接的寡糖，因此流感以豬為中間宿主在人逡逑和禽類之間傳播１１６＇邋１７＾ＮＡ是一種丨１型膜蛋白，它是由相同亞基組成的四聚體（圖１—２）。逡逑大約有５０－１００個拷貝。ＮＡ是…種糖苷外切酶，它能夠特異性識別流感病毒表面的唾逡逑液酸，從ａ－糖苻鍵上切除唾液酸殘基，因此ＮＡ在流感病毒的聚集、促進流感病毒釋逡逑放以及病毒顆粒在呼吸道粘液中遷移的過程中發(fā)揮著至關重要的作用叩－２0１。ＨＡ同樣逡逑是流感病毒表面一種重要的蛋白，它是一種同源三聚體，約有３００個拷貝，由ＨＡ１逡逑和ＨＡ２兩種亞基組成，其中ＨＡ１為唾液酸結合域，ＨＡ２為膜融合域［２１１。在人感染流逡逑感后，流感病毒入侵宿主細胞，ＨＡ可以特異性識別宿主細胞表面的唾液酸殘基，從逡逑而流感病毒完成黏附并入侵宿主細胞［２２』１。逡逑ＮＡ三聚體邐ＨＡ四聚體逡逑圖１－２血凝素與神經(jīng)氨酸酶結構逡逑Ｆｉｇ．邋１邋－２１邋Ｉｃｉｎａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ邋ａｎｄＮｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ逡逑流感病毒的基質蛋白是由Ｍｌ和Ｍ２組成的非糖基化的結構蛋白ＰＩ

同時具有Ｍ２離子通道。Ａ型流感病毒的ＨＡ分為１８個亞型（Ｈ１－Ｈ１８）邋，ＮＡ分為１１逡逑個亞型（Ｎ１－Ｎ１１）這種分類是根據(jù)兩種蛋白的差異進行劃分…丨。人源的ＨＡ識別唾液逡逑酸《－２－６半乳糖（圖１－１Ｆ），禽源的ＨＡ主要識別唾液酸ａ－２－３半乳糖（圖１－１Ｈ），豬逡逑上下呼吸道表面分別富含ａ－２－６和ａ－２－３連接的寡糖，因此流感以豬為中間宿主在人逡逑和禽類之間傳播１１６＇邋１７＾ＮＡ是一種丨１型膜蛋白，它是由相同亞基組成的四聚體（圖１—２）。逡逑大約有５０－１００個拷貝。ＮＡ是…種糖苷外切酶，它能夠特異性識別流感病毒表面的唾逡逑液酸，從ａ－糖苻鍵上切除唾液酸殘基，因此ＮＡ在流感病毒的聚集、促進流感病毒釋逡逑放以及病毒顆粒在呼吸道粘液中遷移的過程中發(fā)揮著至關重要的作用叩－２0１。ＨＡ同樣逡逑是流感病毒表面一種重要的蛋白，它是一種同源三聚體，約有３００個拷貝，由ＨＡ１逡逑和ＨＡ２兩種亞基組成，其中ＨＡ１為唾液酸結合域，ＨＡ２為膜融合域［２１１。在人感染流逡逑感后，流感病毒入侵宿主細胞，ＨＡ可以特異性識別宿主細胞表面的唾液酸殘基，從逡逑而流感病毒完成黏附并入侵宿主細胞［２２』１。逡逑ＮＡ三聚體邐ＨＡ四聚體逡逑圖１－２血凝素與神經(jīng)氨酸酶結構逡逑Ｆｉｇ．邋１邋－２１邋Ｉｃｉｎａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ邋ａｎｄＮｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ逡逑流感病毒的基質蛋白是由Ｍｌ和Ｍ２組成的非糖基化的結構蛋白ＰＩ

試著從以下的四個方面來解釋糖簇效應的產(chǎn)生：１）螯合效應，多價配體與多價受體進逡逑行１：１的完全配合；２）受體簇集效應，多價配體可以誘導受體在細胞表面的簇集；３）逡逑亞位點結合效應，多價配體可以與受體的主、亞位點結合；４）統(tǒng)計效應（圖１－７）。逡逑１、螯合效應邐２、受體簇集效應逡逑又Ａ—足逡逑３、亞位點結合效應邐４、統(tǒng)計效應逡逑圖１－７糖簇效應原理逡逑Ｆｉｇ．邋１－７邋Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ邋ｏｆｃｌｕｓｔｅｒ邋ｅｆｆｅｃｔ逡逑目前，對于糖類藥物分子的結構修飾，除了對其結構進行改造提高與流感病毒的逡逑結合來提高活性外，利用多價效應提高分子的活性是迄今為止對糖類藥物最成功的改逡逑造［７５１。流感病毒表面ＮＡ與其天然配體唾液酸的結合力很低，但流感病毒表面的ＮＡ逡逑是以類似蘑菇狀的四聚體的形式存在，且每個流感病毒表面大約有５０－１００個拷貝［７６１，逡逑因此流感病毒的表面存在大量的結合位點。受到多價效應的啟發(fā)，在一個骨架上鉚定逡逑多個具有抗流感活性的小分子，就能夠與同一病毒顆粒上的多個ＮＡ活性位點或者同逡逑一個ＮＡ的多個亞基同時結合，占據(jù)流感病毒表面的ＮＡ活性位點，抑制ＮＡ的水解逡逑９逡逑

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