【摘要】：惡性腫瘤的發(fā)生是由于細(xì)胞內(nèi)基因組的異常改變及累積而導(dǎo)致其生物學(xué)行為上的變化,是各種致癌因素共同作用的結(jié)果。據(jù)2015年國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù),我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率約占全球惡性腫瘤發(fā)病率的21.8%,因其發(fā)展迅速、難以根治等特性導(dǎo)致死亡率居高不下。惡性腫瘤細(xì)胞周期失常,具有無(wú)限增殖的特性。細(xì)胞增殖需要有序地經(jīng)過(guò)細(xì)胞周期,細(xì)胞周期素依賴性激酶2(CDK2)能夠與細(xì)胞周期素(cyclin)結(jié)合,直接參與調(diào)控細(xì)胞有絲分裂由G1到S期的進(jìn)程。CDK2靶向抑制劑如Milciclib、Seliciclib和Dinaciclib等已進(jìn)入臨床II/III期研究,表現(xiàn)出極大的抗腫瘤潛力。本論文綜述了腫瘤分子的靶向治療藥物及CDK2抑制劑的研究進(jìn)展。以CDK2抑制劑Milciclib作為先導(dǎo)化合物,在總結(jié)其構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了以5,6-二氫-1H-嘧啶并[4,5-f]喹唑啉為母核的32個(gè)I系列化合物和以8-環(huán)戊基-6-羥基蝶啶-7(8H)-酮為母核的16個(gè)II系列化合物。目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道,結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜確認(rèn)。I系列化合物以1,3-環(huán)己二酮(M-1)為原料,經(jīng)縮合、成環(huán)、氧化、加成、水解等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,在母核2位和8位分別引入氫原子、甲基、對(duì)位取代的芳胺等基團(tuán),用于探索不同取代基作用于鉸鏈區(qū)與核糖結(jié)合區(qū)時(shí)對(duì)生物活性的影響。II系列化合物以5-硝基-2,4-二氯嘧啶(N-1)為原料,經(jīng)取代、縮合、成環(huán)、偶聯(lián)等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。在母核的3位引入羥基、鹵素、氨基等能夠產(chǎn)生氫鍵相互作用的基團(tuán);在母核7位引入芳胺,保持化合物與亮氨酸殘基Leu 83的氫鍵作用,同時(shí)在芳胺對(duì)位引入能夠與溶劑區(qū)產(chǎn)生相互作用的親水性側(cè)鏈。本論文對(duì)合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行體外CDK2激酶活性檢測(cè)及乳腺癌細(xì)胞MCF-7與結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT 116抗增殖實(shí)驗(yàn)。激酶抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:I類化合物中,化合物I-10~I-17對(duì)CDK2的抑制效果優(yōu)于化合物I-1~I-9,即2位引入芳胺類取代基化合物的活性優(yōu)于8位引入芳胺類取代基化合物的活性,表明I類化合物中8位的芳胺類取代修飾是提高活性的主要策略。化合物I-20、I-23、I-26、I-27、I-28、I-29、I-31、I-32對(duì)CDK2的IC_(50)均小于0.2μM,其中化合物I-23、I-28的IC_(50)值分別為0.11μM和0.09μM,與陽(yáng)性化合物Milciclib的抑制活性(IC_(50)=0.052μM)相近。II類化合物中,母核3位為羥基取代、7位為苯胺取代的化合物(II-1~II-7)對(duì)CDK2有較好的抑制活性,IC_(50)值均小于3μM;當(dāng)母核3位為鹵素或氨基取代(化合物II-9~II-11)時(shí),對(duì)CDK2的抑制活性不佳,IC_(50)值均大于30μM;母核3位為羥基取代,在7位苯胺的對(duì)位引入哌嗪等親水性基團(tuán)時(shí)活性增強(qiáng),當(dāng)取代基為酰胺時(shí)活性減弱。體外腫瘤細(xì)胞抗增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:I類化合物I-20~I-32與II類化合物II-4~II-9對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞均有不同程度的抗增殖活性。其中,化合物I-23(IC_(50)=1.3μM,0.9μM)、I-28(IC_(50)=1.1μM,1.4μM)、I-31(IC_(50)=1.9μM,1.3μM)、I-32(IC_(50)=1.6μM,1.7μM)、II-5(IC_(50)=5.6μM,8.0μM)和II-6(IC_(50)=4.5μM,6.2μM)對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7和結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT 116顯示出一定的抗增殖活性,具有進(jìn)一步開發(fā)為臨床前研究的CDK2抑制劑的潛力。
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段、多步驟、涉及多基因的病理過(guò)程。正常細(xì)胞在致瘤因素的長(zhǎng)期作用下演變而來(lái)的，這種變化的核心在性的改變，其物質(zhì)基礎(chǔ)主要是 DNA 和遺傳密碼。癌變后的正常細(xì)細(xì)胞進(jìn)一步生長(zhǎng)繁殖，發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移即發(fā)展為惡性腫瘤。腫瘤可概括為：原發(fā)瘤增殖、腫瘤新生血管生長(zhǎng)；腫瘤細(xì)胞侵襲基膜；循環(huán)系統(tǒng)中存活，形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔靶器官；滯留于靶器官血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶；腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖[26]。腫瘤細(xì)胞進(jìn)展期表現(xiàn)出來(lái)的特征可歸為 6 大類(圖 1-1)，腫瘤分子此展開。例如以腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)開發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子和單克隆抗體藥物[28]；針對(duì)腫瘤新生血管的形成機(jī)制，靶向血管內(nèi)體(VEGF/VEGFR)[29]開發(fā)藥物；靶向調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期[30]以改變用基因治療[31]的方法引入抑癌基因或干擾細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯從而

第一章 緒論n)通過(guò)與CDK結(jié)合以誘導(dǎo)其構(gòu)象改變，使得C中移開，從而激活 CDK 的激酶活性[57]。T-lDK 與底物的相互作用。直接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周6 和 CDK7。CDK-cyclin 復(fù)合物在細(xì)胞周期中細(xì)胞周期蛋白 cyclin D 結(jié)合，主要調(diào)控 G1 CDK2-cyclin E 調(diào)控細(xì)胞由 G1 期進(jìn)入 S 期合成 DNA 并為有絲分裂做準(zhǔn)備；進(jìn)入 G2/行有絲分裂；CDK7-cyclin H 在整個(gè)細(xì)胞周op 的蘇氨酸進(jìn)一步促進(jìn) CDK 的激活。

圖 1-8 CDKs 調(diào)控細(xì)胞周期Fig. 1-8 Regulation of cell cycle by CDKs激酶抑制蛋白(CDK inhibitor，CKI)是一可以分為兩個(gè)家族(圖 1-9)。第一類為 I15Ink4b、p18Ink4c和 p19Ink4d。這四個(gè)蛋l(fā)in D 復(fù)合物使 CDK 與 cyclin 分離，或從而阻礙細(xì)胞周期的進(jìn)行[58]。第二類為這幾個(gè)成員之間大約有 50%的序列是并抑制它們的活性，但在功能上是 CD

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本文編號(hào)：2766812