【摘要】：腦卒中包括缺血性和出血性卒中,其中缺血性卒中的發(fā)病率高于出血性卒中,占總腦卒中數(shù)的75%～85%。缺血性卒中患者大多因為神經(jīng)系統(tǒng)損傷而留有不同程度的后遺癥,且難以治愈,影響病人生活質(zhì)量,也增加社會家庭負擔。因此,進行缺血性卒中相關(guān)新藥研究具有較大的社會經(jīng)濟價值。近年來,腦神經(jīng)保護劑逐漸成為缺血性腦卒中治療藥物的研究熱點,其可減小腦梗死面積,不引發(fā)出血,無溶栓、抗凝治療時出血的并發(fā)癥,用前無需進行詳細的病因鑒別診斷,使早期預防或治療腦卒中成為可能。本論文以腦神經(jīng)保護劑上市藥物依達拉奉及課題組前期發(fā)現(xiàn)的抗腦卒中1類新藥鹽酸非那嗪奈為先導,運用藥效團融合原理,進行新化合物的設(shè)計、合成及活性研究,以尋找神經(jīng)保護作用活性更優(yōu)的新活性分子。具體研究內(nèi)容如下:1新化合物的設(shè)計1)以依達拉奉為先導化合物,通過拼合原理,使用天然產(chǎn)物中具有神經(jīng)保護活性的阿魏酸衍生物與依達拉奉羰基烯醇互變的羥基成酯,設(shè)計、合成A類新衍生物14個。2)根據(jù)A類化合物體外抗ADP誘導的血小板聚集實驗及谷氨酸誘導的神經(jīng)元保護實驗活性結(jié)果。以活性化合物SIPI8271為先導,保留其左側(cè)2,3-二甲氧基取代肉桂酸片段,對其依達拉奉部分進行進一步結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計、合成B類化合物13個。3)以鹽酸非那嗪奈為先導化合物,在保留非那嗪奈藥效團的同時,引入對缺血缺氧腦損傷具有一定的治療作用的金剛烷胺,或同時拼合金剛烷胺及取代肉桂酸,設(shè)計、合成C類化合物12個。2新化合物的體外抗ADP誘導的血小板聚集活性采用二磷酸腺苷(ADP)誘導的大鼠血小板聚集模型進行化合物體外活性篩選,實驗結(jié)果表明:1)A 類化合物中,在 100 μ M 濃度下,化合物 SIPI7629、SIPI8268、SIPI8270、SIPI8271、SIPI8272、SIPI8274及SIPI8357等七個化合物對ADP誘導的大鼠血小板聚集均有一定程度的抑制作用,其中化合物SIPI8271聚集抑制活性最佳,達到50.36%。2)B類化合物中,在100μM濃度下,受試物阿魏酸、依達拉奉、非那嗪奈、SIPI8357、SIPI 8319、SIPI8324、SIPI8330對ADP誘導的大鼠血小板聚集均有一定程度的抑制作用,聚集抑制率在9.6%～20.1%;陽性藥阿司匹林對ADP誘導的大鼠血小板聚集的聚集抑制率為27.05%。3新化合物的體外抗腦神經(jīng)元損傷活性采用谷氨酸誘導的神經(jīng)細胞SH-SY5Y損傷模型進行化合物體外神經(jīng)保護活性篩選,實驗結(jié)果表明:1)A類化合物中,SIPI8271(10μM)具有與鹽酸非那嗪奈相類似的作用(77.0±1.0%)。其他化合物則未見明顯對抗谷氨酸誘導的興奮毒性損傷作用。2)B類化合物中,SIPI8320(1OμM)具有與鹽酸非那嗪奈相類似的作用(88.7±1.1%);SIPI8325(50μM)和SIPI8330(10μM)有對抗谷氨酸誘發(fā)神經(jīng)元興奮性毒性損傷的作用趨勢。3)C類化合物中,SIPI7184(10μM)與SIPI7191(10μM)具有與鹽酸非那嗪奈相類似的作用(73.1±2.2%),提示其具有進一步開發(fā)的潛力。4 hERG鉀離子抑制實驗優(yōu)選化合物hERG鉀離子通道抑制實驗顯示:化合物SIPI8271、SIPI8330和SIPI7184的對hERG鉀離子通道抑制IC50值都在40μM以上,提示所設(shè)計化合物的潛在心臟毒性均較小,具有進一步開發(fā)的潛力,達到了化合物設(shè)計目的。5新化合物的合成研究1)A類化合物合成:以取代苯甲醛為原料通過Knoevenagel縮合反應生成中間體1;中間體1與依達拉奉縮合,通過柱層析精制得A類目標化合物。2)B類化合物合成:以取代的苯肼鹽酸鹽與乙酰乙酸乙酯或三氟乙酰乙酸乙酯反應生成依達拉奉衍生物;以2-3-二甲氧基苯甲醛為原料,生成2-3-二甲氧基肉桂酸;2-3-二甲氧基肉桂酸與相應依達拉奉衍生物縮合,通過柱層析精制得B類目標化合物。3)C類化合物合成:采用4條路線共7步反應分別合成C1、C2類化合物,合成方法包括:縮合、親核取代、亞硝化、還原脫芐等。合成C類化合物共12個。全文共合成目標化合物39個,其化學結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H-NMR確證。綜上所述,本論文所設(shè)計的部分系列新化合物保留了與原有先導化合物相似的抗ADP誘導的血小板聚集活性及保護受損腦神經(jīng)細胞的活性,且潛在心臟毒性較低。其中,化合物SIPI8271、SIPI8330及SIPI7184體外抗ADP誘導的血小板聚集活性及保護受損腦神經(jīng)細胞的活性均較優(yōu),且hERG心肌毒性較低,具有深入研究價值。本論文研究工作為發(fā)現(xiàn)高效低毒的新型抗腦卒中活性化合物提供了參考。
【學位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R965
【圖文】：

率高、致殘率高、復發(fā)率高、致死率卒中發(fā)生率為２．４％￣６．０％。根據(jù)最近達國家，腦卒中是第二大死亡原因，中每年就有５０？１００人死于腦卒中［２］［３］，目前，每１０萬人中約有５００人生療腦卒中的費用占總醫(yī)療費用的４°／Ｊ１５０？２００萬人，發(fā)病率高達１５０萬，存中風患者約７００萬，其中４５０萬患殘率高達７５％，且５年內(nèi)復發(fā)率高％的腦卒中是由腦缺血所致Ｗ。缺血脈）狹窄或閉塞、腦供血不足導致的經(jīng)系統(tǒng)損傷而留有不同程度的后遺家庭經(jīng)濟負擔。逡逑

護劑活性更好，達到了所謂的“協(xié)同”效果。逡逑此外，目前正在進行Ｉ期臨床試驗的兩個腦卒中治療藥物，布羅佐噴鈉和羥戊逡逑基苯甲酸鉀（圖１－１８），都屬于丁苯酞的開環(huán)衍生物，提示丁苯酞的開環(huán)產(chǎn)物（ＨＰＢＡ）逡逑本身即具有神經(jīng)保護作用，其在人體內(nèi)可環(huán)化成丁笨酞而發(fā)揮作用。逡逑ＯＨ邐ＯＨ逡逑０邋０逡逑布羅忤噴鈉邐好戍基苯中酸鉀逡逑２５逡逑

Ａ類化合物結(jié)構(gòu)通式如下：逡逑Ｘ＾Ｎ逡逑圖２－３邋Ａ類化合物結(jié)構(gòu)通式逡逑共設(shè)計Ａ類化合物１４個，具體結(jié)構(gòu)見表２－１。逡逑表２－１邐１４個Ａ類化合物結(jié)構(gòu)逡逑３２逡逑

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本文編號：2766167