【摘要】：研究背景地塞米松(DXM)是皮質(zhì)類固醇激素之一,其抗炎及免疫抑制等藥理作用對繼發(fā)性黃斑水腫疾病的療效有一定的作用。然而,眼后段給藥過程中的難點(diǎn)(眼內(nèi)的屏障作用)限制了對眼后段疾病的治療,植入、玻璃體注射等方式給藥可達(dá)到有效的治療濃度,但其患者順應(yīng)性差、術(shù)后并發(fā)癥多,限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。眼球的封閉性,全身或局部滴眼給藥等方式在眼后段組織均難以達(dá)到有效的治療濃度�；诖�,為了避免植入的給藥途徑帶來的副作用以及激素類藥物自身的毒副作用,本文以眼內(nèi)局部非侵入性的給藥方式,通過制劑技術(shù)減少給藥次數(shù),增加藥物的滯留時間,促進(jìn)藥物透過眼部給藥屏障的作用以提高眼內(nèi)生物利用度。設(shè)計了局部微環(huán)境刺激響應(yīng)型納米凝膠給藥體系,對不同響應(yīng)型凝膠的理化特性、體外釋放、在眼內(nèi)的消除行為以及藥代動力學(xué)等進(jìn)行眼內(nèi)適應(yīng)性和可行性評價。主要內(nèi)容和結(jié)果如下:1.以環(huán)境刺激響應(yīng)材料為凝膠基質(zhì)載體,在非生理和生理條件下,成功制備出能發(fā)生溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變的溫敏型原位凝膠、pH敏感型原位凝膠及離子敏感型原位凝膠,經(jīng)響應(yīng)型評價結(jié)果可知,膠凝敏感程度大小排序為:溫敏型原位凝膠pH敏感型原位凝膠離子敏感型原位凝膠。生理條件下,粘度指數(shù)大小排序為:溫敏型原位凝膠pH敏感型原位凝膠離子敏感型原位凝膠。采用高壓均質(zhì)法制備納米粒,將納米粒分別分散在不同響應(yīng)型原位凝膠中,形成的響應(yīng)型納米凝膠的HPLC分析結(jié)果顯示,在1.004~100.4μg·mL~(-1)范圍內(nèi),線性關(guān)系、專屬性、精密度、回收率、穩(wěn)定性及制劑的含量測定均符合分析要求。采用差示掃描量熱分析(DSC)、紅外光譜等方法表明,不同響應(yīng)型納米凝膠中的藥物以非結(jié)晶型狀態(tài)存在,藥物以氫鍵等作用方式與脂質(zhì)載體及凝膠基質(zhì)等發(fā)生相互作用的結(jié)果。2.采用冷溶法制備pH敏感型納米凝膠、溫敏型納米凝膠,熱熔法制備離子敏感型納米凝膠,三種響應(yīng)型納米凝膠在非生理條件下,外觀色澤均為乳白色、流動性好,以一定比例水稀釋后呈淡藍(lán)色乳光。在透射電鏡下,各響應(yīng)型納米凝膠形貌均為圓整均一,顆粒之間基本無黏連,與使用激光粒度儀測定的粒徑結(jié)果相近。由激光粒度儀測得的溫敏型納米凝膠、pH敏感型納米凝膠和離子敏感型納米凝膠的中位徑分別為184.03±1.60 nm、209.67±1.58 nm和185.87±5.89 nm,電位值在-20~-40mV范圍內(nèi),粒徑電位均符合眼用制劑的要求。與pH敏感型和離子敏感型的納米凝膠相比,溫敏型納米凝膠的膠凝強(qiáng)度、硬度和凝聚力在凝膠狀態(tài)下均為最高。溫敏型納米凝膠的黏附功(1922.95 mN·sec)分別是pH敏感型和離子敏感型的納米凝膠的1.44和1.58倍,表明溫敏型納米凝膠具有更好凝膠強(qiáng)度和生物黏附效果。動態(tài)流變學(xué)結(jié)果表明,溫敏型和pH敏感型的納米凝膠在非生理和生理條件下均分別表現(xiàn)出牛頓流體和假塑性流體,而離子敏感型納米凝膠在非生理和生理條件下只為假塑性流體,溫敏型納米凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度為33.2℃,而pH敏感型和離子敏感型的納米凝膠均不受溫度影響;同時,三種響應(yīng)型凝膠的復(fù)數(shù)粘度均隨角頻率的增大而減小,有利于制劑更好地鋪展于眼球表面。3.采用離體角膜滲透性、改良的USP溶出度測定第三法的體外釋放和體外溶蝕試驗,初步評價了pH、溫度及離子響應(yīng)型原位及納米凝膠的滲透行為、釋放動力學(xué)及凝膠的溶蝕情況。實驗結(jié)果表明,pH敏感型和離子敏感型的納米凝膠都屬于一級釋放模型,溫敏型納米凝膠屬于Ritger-Peppas釋放模型,其表觀滲透系數(shù)P_(app)和穩(wěn)態(tài)流量J_(ss)的值從大到小的排列順序均為:pH敏感型納米凝膠離子敏感型納米凝膠溫敏型納米凝膠市售制劑水溶液,推測藥物釋放受溫敏型納米凝膠的凝膠強(qiáng)度大和生物黏附性強(qiáng)的影響,使得藥物釋放緩慢,但均比市售和水溶液的P_(app)和J_(ss)大,說明凝膠制劑提高了與角膜的接觸和滯留時間,同時增大了藥物在角膜前的吸收。體外釋放結(jié)果表明,溫敏型納米凝膠的釋放速率最慢,具有更為明顯的緩釋效果,結(jié)果與角膜體外釋放的結(jié)果相似。以無膜溶出模型對各響應(yīng)型凝膠的溶蝕情況與藥物釋放之間的關(guān)系進(jìn)行考察,結(jié)果表明,溫敏型和pH敏感型納米凝膠中藥物主要以擴(kuò)散和溶蝕的方式進(jìn)行釋放,而凝膠主要以擴(kuò)散方式進(jìn)行釋放。4.考察了在體微透析藥動學(xué)和在體淚液消除動力學(xué)實驗,體外微透析試驗結(jié)果顯示,CMA探針更適合地塞米松進(jìn)行微透析采樣,確定0.5μL·mL~(-1)為灌流流速,5μg·mL~(-1)為灌流濃度,生理鹽水為灌流介質(zhì)的實驗條件,該條件下回收率RR與RL相似,接近60%,8h內(nèi)的CMA探針回收率是穩(wěn)定可信的。而體內(nèi)回收率的結(jié)果為62.06±2.23%,與體外回收率結(jié)果相近。眼內(nèi)房水藥動學(xué)結(jié)果表明,在所有制劑中,溫敏型納米凝膠的C_(max)、AUC_(0→8)、MRT、T_(1/2)和T_(max)均為最高,有利于在眼內(nèi)形成藥物儲,表明具有較好響應(yīng)特性的溫度響應(yīng)型納米凝膠在克服角膜屏障,延長滯留時間方面效果最為明顯,提高了藥物在眼內(nèi)的生物利用度。淚液消除動力學(xué)結(jié)果顯示,與市售TobraDex或納米粒相比,溫敏型納米凝膠的AUC分別是納米粒、市售TobraDex和溫敏型原位凝膠的7.29、8.65和1.56倍,MRT分別是納米粒、市售TobraDex和溫敏型原位凝膠的4.01、3.53和1.21倍,表明溫敏型原位凝膠的生物黏附性更強(qiáng),有利于增強(qiáng)在眼內(nèi)的滯留時間。全文通過比較pH、溫度及離子響應(yīng)型凝膠的理化特性、角膜滲透性及體外釋放情況、在體淚液消除和微透析房水藥動學(xué)的研究,溫敏型納米凝膠更適用于局部的眼內(nèi)給藥,能以溶液狀態(tài)保存,以眼內(nèi)溫度為凝膠觸發(fā)機(jī)制,鋪展于眼表面。這種復(fù)合載體的給藥系統(tǒng)提高了難溶性地塞米松的溶解度的同時,通過采用生物黏附性及相容性好的材料,提高了制劑在角膜前的黏附性及潤濕性,降低了給藥次數(shù)并減少了皮質(zhì)類固醇激素藥物的毒副作用,從而延長藥物在角膜前的滯留時間,擴(kuò)張角膜上皮的緊密細(xì)胞,通過跨屏障作用,將藥物輸送至眼后段,實現(xiàn)眼后段疾病的治療。為局部非侵入性滴眼給藥系統(tǒng)的發(fā)展提供有價值的參考。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

5。其化學(xué)名稱為 16α－甲基－11β, 17α, 21－三羥基－9α－氟孕甾－1, 4－二烯－3, 20－二酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖-1所示。地塞米松無臭、幾乎不溶于水但極易溶于醇，以白色或奶白色結(jié)晶粉末的形式存在。文獻(xiàn)報道[1-6]，地塞米松具有良好的抗炎和抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的特性，玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇藥物，能有效地治療由于視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）引起的黃斑水腫疾病，抑制疾病過程中產(chǎn)生的 VEGF、白細(xì)胞介素-6、細(xì)胞間粘附分子-1 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 等炎性細(xì)胞因子。其作用機(jī)制與皮質(zhì)類固醇在α-花生四烯酸級聯(lián)的早期階段抑制磷脂酶 A2 來阻斷前列腺素的合成有關(guān)。同時，地塞米松也能抑制白三烯的形成，從而減少或阻止組織水腫的產(chǎn)生，纖維蛋白的沉積，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的遷移，以及降低毛細(xì)血管的通透性和血管舒張等作用[7, 8]。圖-1 地塞米松化學(xué)結(jié)構(gòu)Figure-1 The structure of Dexamethasone黃斑水腫是視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜下黃斑區(qū)域內(nèi)液體異常增生所導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生的一類眼后段疾病。其誘發(fā)因素與糖尿病、視網(wǎng)膜中央分支靜脈阻塞、脈絡(luò)膜新生血管、后葡萄膜炎、術(shù)后炎癥或中心性漿液性脈絡(luò)膜病變因素有關(guān)。黃斑水腫是糖尿病的主要并發(fā)癥，也是引起視力損壞的主要原因[9]。黃斑變性的影響隨著糖尿病人群的擴(kuò)大而放大

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文V/V）；檢測波長：240nm；流速為 1.0mL·min-1；進(jìn)樣量：20μL。分別取地塞米松對照品、空白溫敏型納米凝膠、pH 敏感型納米凝膠及離子敏感型納米凝膠，空白納米粒，含地塞米松溫敏型納米凝膠、pH 敏感型納米凝膠及離子敏感型納米凝膠，納米粒納米凝膠供試品溶液，按該色譜條件進(jìn)樣測定，結(jié)果如圖 2-1 所示，表明納米凝膠中的輔料對地塞米松的含量測定無干擾。

處方的組成是影響制劑響應(yīng)型的重要因素。在凝膠外，通常還包括刺激響應(yīng)型基質(zhì)材料、生物黏附劑、吸收促。其中基質(zhì)材料在處方中所占的質(zhì)量比例最大，其性能以及用基本性質(zhì)[55]。實驗中選用人工淚液（STF）稀釋前后相轉(zhuǎn)變溫]等指標(biāo)考察輔料性質(zhì)對載體環(huán)境響應(yīng)型的影響。黏度指數(shù)參力：5 N，下降距離：15 mm，接觸面積：12.57 cm2。敏型凝膠響應(yīng)型的影響實驗考察普郎尼克 F 127（18%）和 F 68（2%）混合使用時，，其膠凝溫度為（28.2 ± 0.4）℃，經(jīng) STF 稀釋后，膠凝溫度黏度指數(shù)為-（1862.89±176.42）g·sec。實驗過程中以淚液稀理條件下黏度指數(shù)為指標(biāo)，考察了濃度分別為 0.05%、0.1%、聚卡波菲（PCP）溶液對溫敏型載體響應(yīng)型的影響，結(jié)果如圖

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