發(fā)布時間：2020-07-22 01:33

【摘要】：α-(8-喹啉氧基)單取代酞菁鋅(F7)為全合成的第二代光敏劑,具有較高的光動力活性,然而其水溶性極差,限制了其給藥途徑的多樣性,特別是靜脈注射給藥,大大制約了F7在抗癌方面的使用范圍。為了改善F7在水溶液中的性質(zhì),使其在水溶液中均勻分散且穩(wěn)定存在,前期,通過制劑手段將F7制備成脂質(zhì)體、人血清白蛋白復(fù)合物及亞微乳,三者均可提高藥物水溶液濃度,但脂質(zhì)體載藥量僅為4.5%,且丙二醇含量較高,達(dá)不到臨床使用標(biāo)準(zhǔn);人血清白蛋白復(fù)合物制備工藝復(fù)雜,制劑成本較高,難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化;亞微乳制劑穩(wěn)定性較差,藥物易析出。目的:通過納米混懸技術(shù)制備F7納米混懸劑,為難溶性藥物F7注射給藥提供可行渠道,擴(kuò)大F7臨床治療范圍。方法:(1)本課題通過沉淀-高壓均質(zhì)法制備F7納米混懸劑�？疾炝怂鄿囟�、攪拌速度、有機(jī)溶劑的選擇、注入速度、表面活性劑的種類、加入方式、用量、均質(zhì)壓力及循環(huán)次數(shù)等對納米混懸劑粒徑的影響,以攪拌速度、表面活性劑的用量及均質(zhì)循環(huán)次數(shù)為影響因素進(jìn)行三因素三水平的正交優(yōu)化試驗(yàn)。(2)對制備的F7納米混懸劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察,同時測定其水溶液、血液藥物飽和溶解度,并考察其體外溶出情況。(3)進(jìn)行注射劑一般安全性評價,包括溶血性、血管刺激性、過敏性考察,并進(jìn)行殘留溶劑的檢測。(4)通過光降解常數(shù)、~1O_2產(chǎn)生速率常數(shù)等體外評價F7納米混懸劑光學(xué)性質(zhì)。進(jìn)行癌細(xì)胞及正常細(xì)胞的光毒性及暗毒性考察,用于評價制劑光動力活性。腫瘤小鼠尾靜脈注射F7納米混懸劑,考察組織藥物分布,評價制劑體內(nèi)藥物行為。結(jié)果:(1)當(dāng)攪拌速度為500rpm、PVP12~(PF)的用量為0.8mg·L~(-1)、800bar下均質(zhì)循環(huán)15次得到最優(yōu)粒徑分布樣品。(2)制備的F7納米混懸劑穩(wěn)定性良好,平均粒徑206.3±8.7nm,水中飽和溶解度有所提高,藥物體外累積釋放率為5.6%。(3)樣品中THF含量低于檢測限,未見溶血、刺激、過敏等現(xiàn)象,安全性良好。(4)F7納米混懸劑水溶液中摩爾消光系數(shù)為0.34×10~5(cm~(-1)·mol~(-1)·L),光降解速率常數(shù)為0.006,光動力~1O_2產(chǎn)生速率常數(shù)為0.0131 min~(-1)。癌細(xì)胞光毒性IC_(50)為134μmol·L~(-1),暗毒性較低,正常細(xì)胞光毒性及暗毒性均較低。腫瘤小鼠組織分布中肝、脾、肺中F7藥物量較高,皮膚中未檢出藥物殘留,血、腫瘤組織中藥物量隨時間逐漸升高。結(jié)論:本課題制備的納米混懸劑粒徑小、穩(wěn)定性良好,滿足靜脈注射要求。初步安全性評價結(jié)果表明生物安全性良好。F7納米混懸劑光學(xué)活性研究結(jié)果顯示,制劑F7光降解穩(wěn)定性提高,光動力反應(yīng)下,有較高的~1O_2產(chǎn)生速率。光照癌細(xì)胞毒性較高、正常細(xì)胞基本無毒性。小鼠體內(nèi)組織分布表明,肝、脾、肺中藥物含量較高,血藥濃度緩慢上升,腫瘤組織中藥物量逐漸累積。
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

批準(zhǔn) PDT 用于一些癌癥的治療，PDT 療法逐步確立了其臨床癌癥治療的地位。1 光動力治療的定義每年由于癌癥導(dǎo)致死亡的人數(shù)越來越多，癌癥嚴(yán)重危害人類的健康，人類一直在追求一種高效治療癌癥的方法。光動力治療法(Photodynamic Therapy，PDT)，作為繼手術(shù)治療、放療和化療后的一種全新治療癌癥的方法，因其具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，和其臨床治療中已取得了令人矚目的成就，越來越受到人們的關(guān)注[1～3]。其作用過程如圖 1，先把藥物(一種光敏劑，或其代謝產(chǎn)物為光敏劑)注入人體，一定時間后，藥物選擇性的富集在腫瘤部位，用特定波長光照射該區(qū)域，腫瘤中的光敏劑在光的激發(fā)下，產(chǎn)生一系列光動力反應(yīng)，最終殺死癌細(xì)胞并破壞腫瘤組織，達(dá)到臨床治療目的。光動力療法在微血管疾病、視網(wǎng)膜黃斑變性、動脈粥樣硬化和鮮紅斑痣等方面已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展[4]，在治療癌癥方面也表現(xiàn)出了其獨(dú)特優(yōu)勢，和巨大的潛力。

因此 T1態(tài)在光動力治療中很重要[3]。具體機(jī)制可 所示。（TypeⅠ）：經(jīng)過氫原子或電子轉(zhuǎn)移，直接同底物或溶劑反基離子，同氧作用后生產(chǎn)氧化產(chǎn)物[5]。（TypeⅡ）：轉(zhuǎn)移能量到氧分子，形成1O2與底物相接處后能量傳遞方式可以看出 I 型反應(yīng)是電子轉(zhuǎn)移過程，即激發(fā)氧分子之間發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，使之成為超氧負(fù)離子或活性自質(zhì)，所以該機(jī)制又稱自由基氧化機(jī)制；II 型反應(yīng)歷程為是態(tài)的光敏劑將能量轉(zhuǎn)給氧使其成為1O2，由于1O2具有很強(qiáng)攻生物分子中電子豐富的部位(不飽和鍵，陰離子等)而發(fā)生胞或組織氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，因此該機(jī)制又被

圖 3 光敏劑作用的兩種類型敏劑能量轉(zhuǎn)移過程是光動力治療中的主要作用機(jī)理，光動細(xì)胞毒劑，其中單線態(tài)氧作用最為突出[9]。但在氧的濃度反應(yīng)逐步起主導(dǎo)作用。I 型和 II 型反應(yīng)在很多情況下是協(xié)同管是 I 型還是 II 型機(jī)理，都引起自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和氧化致靶組織氧化損傷，殺死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而摧毀腫瘤組織，用。療影響的因素用的產(chǎn)生因素有光敏劑、濃度合適的氧、適當(dāng)波長的光。氧濃度是光動力作用的三個要素之一, 光動力治療效果受適宜濃度的氧環(huán)境，可顯著提高光動力治療效果。光動力為活性氧，理論和實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了光動力治療過程組織中溶

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本文編號：2765120