【摘要】：研究背景:骨肉瘤(Osteosarcoma)是原發(fā)性惡性腫瘤中最常見的一種骨腫瘤,常發(fā)于兒童與青少年。自上世紀(jì)70年代起,臨床上骨肉瘤的治療方案主要是截肢手術(shù)配合新輔助化療,其中化療的一線用藥為阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑、異環(huán)磷酰胺等,患者五年生存率約65%-70%。然而近幾十年來,骨肉瘤的治療一直停滯不前,患者的五年生存率未見提高,亟待尋找新的化療方案。阿霉素(Adriamycin,ADR)對(duì)骨肉瘤有良好的療效,主要通過破壞DNA三級(jí)結(jié)構(gòu)并促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激從而達(dá)到治療目的。但是阿霉素極易在心肌細(xì)胞蓄積,導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟毒性。此外,一定數(shù)量的患者在接受阿霉素輔助治療后存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及原發(fā)或繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象,限制了阿霉素在臨床上更廣泛的應(yīng)用。因此,如何基于阿霉素對(duì)骨肉瘤的治療方案進(jìn)行新的探索,是目前亟需解決的問題。蛋白質(zhì)棕櫚�；揎検且环N最普遍的翻譯后脂質(zhì)修飾形式,包括不可逆型N-棕櫚�；涂赡嫘蚐-棕櫚�；�。S-棕櫚�；革柡偷暮�16個(gè)碳的棕櫚酸通過硫脂鍵與蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合的過程,可由DHHC蛋白介導(dǎo)。近年來,大量研究發(fā)現(xiàn),棕櫚�；c癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。抑制與癌癥相關(guān)的蛋白棕櫚�；軌蛴行е委熌[瘤。因此,本課題擬通過實(shí)驗(yàn)研究蛋白棕櫚�；种苿╀宕樗�(2-Bromopalmitate,2-BP)與阿霉素(Adriamycin,ADR)聯(lián)合應(yīng)用,誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng),并進(jìn)一步探討其內(nèi)在的分子機(jī)制。研究目的:本研究的目的是探討棕櫚�；种苿�2-Bromopalmitate(2-BP)對(duì)阿霉素(ADR)抗骨肉瘤作用的影響,并進(jìn)一步闡明其內(nèi)在的分子機(jī)制。具體分為兩部分:1)驗(yàn)證棕櫚�；种苿�2-BP協(xié)同阿霉素治療骨肉瘤的效果。2)闡明活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2-BP協(xié)同阿霉素誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡中的作用,探究?jī)伤幝?lián)合應(yīng)用后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下游信號(hào)的變化。研究方法:選用人骨肉瘤細(xì)胞株(U20S和MG63)與骨肉瘤病人的原代細(xì)胞樣本(OS14、OS15、OS20和OS21)為主要研究對(duì)象,考察2-BP與ADR聯(lián)合應(yīng)用對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的增殖及凋亡的影響。采用磺酰羅丹明B(Sulforhodamine B,SRB)法檢測(cè)骨肉瘤細(xì)胞增殖情況;采用碘化丙唆(Propidium Iodide,PI)單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞死亡比例;采用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(Diamidino-2-Phenylindole,DAPI)染色法觀察細(xì)胞凋亡情況;采用膜聯(lián)蛋白V/碘化丙啶(Annexin V/PI)雙染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡比例;采用蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot)檢測(cè)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(Poly-ADP-Ribose Polymerase,PARP)、Caspase 8、Caspase 3的裂解情況;加入不同的細(xì)胞程序性死亡抑制劑后,采用PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨肉瘤細(xì)胞死亡比例,并結(jié)合Western Blot觀察細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的裂解變化,進(jìn)一步探究加入細(xì)胞程序性死亡抑制劑后各組細(xì)胞凋亡變化情況。選用人骨肉瘤細(xì)胞株U20S和骨肉瘤病人的原代細(xì)胞樣本OS21為主要研究對(duì)象,考察2-BP協(xié)同ADR誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制。采用PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期分布;采用Western Blot檢測(cè)細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答相關(guān)蛋白ATM、ATR、CHK1和CHK2的磷酸化水平;加入活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)清除劑 N-乙酰-L-半胱氨酸(N-Acetyl-L-Cysteine,NAC)和 L-谷胱甘肽(L-Glutathione,GSH)后采用PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨肉瘤細(xì)胞周期分布變化;采用熒光探針二氯二氫熒光素乙酰乙酸(Carboxy-Dichlorofluorescein Acetic Acid,Carboxy-DCFDA)結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞活性氧水平;加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素(Tunicamycin,Tu)后采用PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞死亡比例變化;采用Western Blot和半定量PCR分別檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下游信號(hào)激活轉(zhuǎn)錄因子4(Activation Transcription Factor 4,ATF4)、激活轉(zhuǎn)錄因子 6(Activation Transcription Factor 6,ATF6)和 X 盒結(jié)合蛋白 1(X-box Binding Protein 1,XBP1)的表達(dá)水平;采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白的同源蛋白(CCAAT-enhancer-binding Protein Homologous Protein,CHOP)mRNA的表達(dá)水平;采用Western Blot檢測(cè)CHOP蛋白表達(dá)水平;加入ROS清除劑后采用Western Blot檢測(cè)CHOP蛋白表達(dá)水平變化;用siCHOPs轉(zhuǎn)染后,采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)CHOP mRNA的表達(dá)水平驗(yàn)證沉默效率,再采用PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期分布變化,并采用AV/PI雙染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡比例;采用Western Blot檢測(cè)沉默CHOP后細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白蛋白PARP、Caspase 8、Caspase 3的裂解變化情況。研究結(jié)果:1)2-BP協(xié)同ADR引起骨肉瘤細(xì)胞增殖抑制,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡2-BP可以增強(qiáng)ADR抑制骨肉瘤細(xì)胞和人源骨肉瘤原代細(xì)胞增殖的能力,且呈良好的濃度關(guān)系;各濃度合用指數(shù)(Combination Index,CI)均小于1;同時(shí),2-BP能夠有效降低骨肉瘤細(xì)胞和人源骨肉瘤原代細(xì)胞上阿霉素的IC50。PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)和AV-PI雙染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示2-BP與ADR聯(lián)合應(yīng)用可上調(diào)細(xì)胞凋亡比例;DAPI染色后可觀察到合用組引起的細(xì)胞核的破碎以及凋亡小體的數(shù)量均多于單用組;Western Blot結(jié)果顯示,合用組能夠明顯增加細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白PARP、Caspase 8、Caspase 3的裂解,且呈濃度相關(guān);此外,細(xì)胞凋亡抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)2-BP協(xié)同ADR誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。2)2-BP協(xié)同阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與活性氧產(chǎn)生相關(guān)首先,2-BP未能顯著增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)的骨肉瘤細(xì)胞周期阻滯效果;與單用組相比,ADR和2-BP合用組DNA損傷應(yīng)答相關(guān)蛋白ATM、CHK1、ATR和CHK2的磷酸化水平?jīng)]有明顯提高。上述結(jié)果提示2-BP協(xié)同ADR誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡與DNA損傷的機(jī)制沒有明顯相關(guān)。另一方面,在骨肉瘤細(xì)胞株和人源骨肉瘤原代細(xì)胞上,ROS清除劑NAC和GSH均能有效緩解兩藥合用誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;檢測(cè)細(xì)胞活性氧水平發(fā)現(xiàn)ADR單用組ROS水平有一定提高,但是ADR與2-BP合用組的ROS水平與其相比未有明顯上調(diào)。3)2-BP協(xié)同阿霉素激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下游CHOP信號(hào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素(Tunicamycin,Tu)能夠加重ADR、2-BP以及兩者合用誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;另一方面,2-BP對(duì)ADR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的協(xié)同效果比其協(xié)同Tu的效果更明顯。檢測(cè)未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded Protein Response,UPR)下游信號(hào)ATF4,ATF6和XBP1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),2-BP能夠增強(qiáng)ADR上調(diào)ATF4蛋白表達(dá)水平的能力,而ATF6和XBP1的表達(dá)水平在給藥前后無(wú)明顯差別。2-BP與ADR聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著上調(diào)CHOP的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平,且呈作用時(shí)間依賴性和濃度依賴性;同時(shí),兩藥合用也能顯著上調(diào)CHOP蛋白表達(dá)水平;加入ROS清除劑NAC后,ADR與2-BP合用導(dǎo)致的CHOP蛋白表達(dá)水平的上調(diào)被明顯抑制;此外,沉默CHOP蛋白表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)2-BP協(xié)同阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡:PI單染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)和AV-PI雙染法結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)軍檢測(cè)到合用組細(xì)胞凋亡比例降低,而且細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白PARP、Caspase 8、Caspase 3的裂解被明顯削弱。研究結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)棕櫚慥化抑制劑2-溴代十六烷酸(2-Bromopalmitate,2-BP)能夠增強(qiáng)阿霉素對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的增殖抑制作用,并闡明了活性氧誘導(dǎo)的CHOP信號(hào)活化在2-BP協(xié)同阿霉素誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。本研究首次提出了 2-BP與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用具有良好的抗骨肉瘤療效,為臨床治療骨肉瘤提供了一種新思路。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96
【圖文】：

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文邐實(shí)驗(yàn)結(jié)果逡逑Ａ逡逑＾邐Ｕ２０Ｓ逡逑：邋ｆＤｐＲ邐Ｕ２０Ｓ逡逑�。哄澹福埃姡茫铮恚忮澹玻拢绣澹ǎ恚停惧澹粒模义濉停┻姡茫戾义希策姡叮埃н姡常保玻颠姡埃策姡埃梗板义希颠姡�0．邐６．２５邐０．４邐０．５Ｂ逡逑＇Ｅ邐＾邐１２．５邐０．６邐０．２２逡逑＾邐２Ｕ＇邐２５邐０．８邐０．２１逡逑0邋－Ｊ邐■邐＇邐■邐＞邐■—邐５０邐１．０邐０．３１逡逑２ＢＰ（｜ｊＭ）邋0邋３．１２５邋６．２５邋１２．５邋２５邋５０邐邐逡逑ＡＤＲ邋（｜ｊＭ）邋０邐０．２邋０．４邋０．６邋０．８邋１．０逡逑Ｂ逡逑ＭＧ６３逡逑ｍｇ６３逡逑

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文邐實(shí)驗(yàn)結(jié)果逡逑細(xì)胞株Ｕ２０Ｓ和ＭＧ６３上，２－ＢＰ對(duì)阿霉素的抗腫瘤活性的影響。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的逡逑骨肉瘤細(xì)胞株Ｕ２０Ｓ和ＭＧ６３接種于９６孔板，分別給予梯度濃度的阿霉素、２－ＢＰ逡逑以及兩藥合用，作用４８小時(shí)后采用ＳＲＢ法檢測(cè)各組的增殖抑制作用。圖４．１．２逡逑的結(jié)果顯示，在２－ＢＰ邋（１２．５邋和２５邋ｐＭ）的作用下，ＡＤＲ對(duì)Ｕ２０Ｓ的ＩＣ５0由逡逑０．９５邋｜ｘＭ邋降低至邋０．３６邋（ａＭ邋和邋０．２５邋ｐＭ；在邋２－ＢＰ邋（２０邋｜ｉＭ邋和邋２５邋（ｉＭ）的作用下，ＡＤＲ逡逑對(duì)ＭＧ６３的ＩＣ５０由０．４６邋降低至０．１６邋｜ｕＭ和０．１０邋ＭＭ。因此我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提逡逑示，２－ＢＰ能夠明顯增強(qiáng)阿霉素對(duì)骨肉瘤細(xì)胞株的增殖抑制作用。逡逑Ｕ２０Ｓ邐ＭＧ６３逡逑

細(xì)胞株Ｕ２０Ｓ和ＭＧ６３上，２－ＢＰ對(duì)阿霉素的抗腫瘤活性的影響。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的逡逑骨肉瘤細(xì)胞株Ｕ２０Ｓ和ＭＧ６３接種于９６孔板，分別給予梯度濃度的阿霉素、２－ＢＰ逡逑以及兩藥合用，作用４８小時(shí)后采用ＳＲＢ法檢測(cè)各組的增殖抑制作用。圖４．１．２逡逑的結(jié)果顯示，在２－ＢＰ邋（１２．５邋和２５邋ｐＭ）的作用下，ＡＤＲ對(duì)Ｕ２０Ｓ的ＩＣ５0由逡逑０．９５邋｜ｘＭ邋降低至邋０．３６邋（ａＭ邋和邋０．２５邋ｐＭ；在邋２－ＢＰ邋（２０邋｜ｉＭ邋和邋２５邋（ｉＭ）的作用下，ＡＤＲ逡逑對(duì)ＭＧ６３的ＩＣ５０由０．４６邋降低至０．１６邋｜ｕＭ和０．１０邋ＭＭ。因此我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提逡逑示，２－ＢＰ能夠明顯增強(qiáng)阿霉素對(duì)骨肉瘤細(xì)胞株的增殖抑制作用。逡逑Ｕ２０Ｓ邐ＭＧ６３逡逑ＡＤＲ（（ｊＭ）邋０邐０．４邐０．８邐１．２邐１．６邋ＡＤＲ邋（ｐＭ）邋０邐０．１邐０．２邋０．３邋０．４邋０．５逡逑圖４．１．２邋２－ＢＰ增強(qiáng)阿霉素對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的增殖抑制作用逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋４．１．２邋２－Ｂｒｏｍｏｐａｌｍｉｔａｔｅ邋ｅｎｈａｎｃｅｄ邋ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｃｅｉｌ邋ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ逡逑ｉｎ邋ｈｕｍａｎ邋ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ邋ｃｅｌｌ邋ｌｉｎｅｓ．邋Ｕ２０Ｓ邋ｃｅｌｌｓ邋ｗｅｒｅ邋ｅｘｐｏｓｅｄ邋ｔｏ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ邋ｏｆ逡逑２－ｂｒｏｍｏｐａｌｍｉｔａｔｅ邋（０

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2 張?jiān)旅?基因表達(dá)譜芯片篩選骨肉瘤MG-63側(cè)群細(xì)胞差異基因及候選基因功能驗(yàn)證[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

3 耿培碩;miR-29促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞增殖和定位PTEN的遷移[D];鄭州大學(xué);2019年

4 伊力扎提·哈利福;巴戟天水提液對(duì)體外骨肉瘤細(xì)胞中EGFR和HER-2蛋白表達(dá)的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

5 孫堅(jiān)皓;組織蛋白酶B在骨肉瘤增殖、遷移及侵襲中的作用研究[D];鄭州大學(xué);2019年

6 孫肖雅;lncRNA XLOC-005950/miR-362-5p/SATB2網(wǎng)絡(luò)調(diào)控對(duì)骨肉瘤細(xì)胞生物學(xué)性狀的影響[D];鄭州大學(xué);2019年

7 余軍林;LncRNA HOTAIR對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖與遷移的影響及相關(guān)機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

8 陳昶;凋亡抑制蛋白Livin在骨肉瘤中的表達(dá)及其與Bcl-2相關(guān)性的研究[D];沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院;2019年

9 馬方方;靶向干擾AURKA表達(dá)抑制骨肉瘤U2-OS細(xì)胞生長(zhǎng)的試驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

10 楊棟梁;WWOX基因在骨肉瘤組織的表達(dá)及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2762616