發(fā)布時間：2020-07-19 10:32

【摘要】：治療藥物監(jiān)測通過使用現(xiàn)代化藥物分析手段,定量分析生物樣品中的藥物濃度,探索血藥濃度安全范圍,并應用藥代動力學原理和方法,設計最佳給藥方案,實現(xiàn)藥物治療個體化,從而達到用藥安全、有效、經(jīng)濟的目標。對于新生兒患者這一特殊群體來說,由于采血數(shù)量和體積都受到嚴格的限制,而臨床藥代動力學分析過程復雜,這就造成了治療藥物監(jiān)測在新生兒個體化治療應用中的困難。基于定量藥理模型的治療藥物監(jiān)測有效解決了這一問題,是目前研究的熱點,這種方法能夠利用有限數(shù)量的生物樣本及個體患者的臨床信息預估患者藥代動力學參數(shù),建立個體化劑量,優(yōu)化治療方案,從而最終提高治療的有效性,降低不良反應發(fā)生的風險。抗感染藥物是新生兒患者最常用的藥物,由于受到生長發(fā)育因素的影響,其藥代動力學特征與成人相比差異顯著,同時也存在很大的個體間差異。而目前多數(shù)抗感染藥物缺乏在新生兒患者中的適用征,基于成人患者的外推劑量以及單一的平均劑量不能滿足新生兒患者所需的實際給藥量。這往往會導致治療失敗或是產(chǎn)生毒性,甚至引起耐藥性的產(chǎn)生。迫切需要建立適用于新生兒患者的治療藥物監(jiān)測方法以提高抗感染治療的安全性和有效性。因此,基于定量藥理模型的治療藥物監(jiān)測在新生兒的抗感染治療中具有十分重要的意義。目的:本研究旨在建立適用于在新生兒患者中進行血藥濃度測定的高靈敏度分析方法,驗證其在新生兒拉氧頭孢治療藥物濃度監(jiān)測中的臨床可行性。更進一步,通過整合模型技術、高靈敏度分析方法和隨機采血法,建立基于模型的治療藥物濃度監(jiān)測方法,驗證其在新生兒更昔洛韋個體化治療中的臨床價值。方法:在建立適用于新生兒拉氧頭孢治療藥物監(jiān)測分析方法的研究中,將首先建立并驗證用于測定微量血漿中拉氧頭孢濃度的高效液相色譜分析方法,通過簡化血漿樣本處理過程,優(yōu)化色譜條件,進一步減少測定所需樣本體積,提高方法的靈敏度,以適用于在新生兒患者中開展治療藥物監(jiān)測,提高治療的有效性和安全性。在完成方法的建立和驗證后,研究將納入正在接受拉氧頭孢抗感染治療的新生兒患者,將本方法應用于拉氧頭孢的日常治療藥物監(jiān)測中,以驗證方法的在臨床實踐中的可行性,并評估患者給藥方案的有效性。在基于定量藥理模型的新生兒更昔洛韋個體化治療的研究中,將納入接受更昔洛韋抗感染治療的先天性巨細胞病毒(CMV)感染的新生兒患者,采用隨機采血法進行樣本采集,收集每位新生兒患者的臨床檢查剩余血液樣本。利用Zhang D等已報到的更昔洛韋濃度分析方法,對收集到的血漿樣本進行測定。根據(jù)測定結果,以群體藥代動力學模型為基礎,應用Bayesian反饋法計算出個體患者的藥物暴露量(AUC0_24),同時根據(jù)有效性指標調整個體劑量,并再次評估個體化劑量,以保證治療的有效性。研究旨在驗證基于群體藥代動力學模型的更昔洛韋個體化治療方案在臨床實踐中的可行性。結果:在建立適用于新生兒拉氧頭孢治療藥物監(jiān)測分析方法的研究中,拉氧頭孢的濃度和峰面積比值在3-60 μg/mL濃度范圍內成線性關系。質控樣本的日內、日間精密度(RSD)15%,日內日間準確度(偏差)均在85%-115%范圍內,最低定量限的濃度為3 μg/mL。研究中共納入18位新生兒患者,共收集到18個血漿樣本,拉氧頭孢濃度的平均值為9 μg/mL,其中最低濃度低于最低定量限,最高濃度為29.66μg/mL。有4位患者的谷濃度低于4μg/mL,4位患者的谷濃度在4-8 μg/mL范圍內,僅有1為患者的谷濃度高于16 μg/mL。在基于定量藥理模型的新生兒更昔洛韋個體化治療的研究中共納入26位患有先天性CMV感染的新生兒患者。所有患者均接受標準劑量(30 mg/kg BID)的更昔洛韋抗感染治療。研究結果顯示僅有11位(42.3%)患者能夠達到有效性治療指標。對于5位更昔洛韋暴露量(AUC0-24)顯著低于有效指標的患者,通過Bayesian反饋法,進行基于模型的劑量調整,將這些患者的的給藥劑量增大28.6%-60%后,患者的AUC0-24增加到48.6-66.1 μg-h/mL,均到達有效性指標,研究過程中未見與更昔洛韋抗感染治療相關的不良反應出現(xiàn)。結論:本研究建立了一個快速、可靠、靈敏度高的高效液相色譜分析方法,用于測定微量血漿樣本中拉氧頭孢濃度,可應用于新生兒患者的治療藥物監(jiān)測。另外,基于群體藥代動力學模型并結合隨機采血法的更昔洛韋個體化治療方案可提高更昔洛韋暴露量(AUC0-24)的達標率,顯著降低采血數(shù)量和體積。經(jīng)驗證,這種方法更適用于新生兒這個特殊群體,更為臨床所接受。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R96
【圖文】：

在本研宄所建立的色譜條件下，拉氧頭孢的兩個異構體Ｒ和Ｓ的色譜逡逑到了令人滿意的分離，這不僅有利于提高分析方法的靈敏度，而且為進行拉逡逑孢兩個異構體Ｒ和Ｓ的藥代動力學和藥效學研宄奠定了基礎。根據(jù)以前的逡逑拉氧頭孢穩(wěn)定性研究的文獻報道可知，拉氧頭孢溶液的穩(wěn)定性是溫度和ＰＨ逡逑性的。拉氧頭孢溶液在ＰＨ小于４，或是ＰＨ大于８的條件下不穩(wěn)定［２５］，因逡逑們將拉氧頭孢儲備液的溶媒和流動相的ＰＨ調節(jié)為６．５，同時在測定前我們逡逑者的拉氧頭孢的血漿樣本置于－７０°Ｃ條件下冷凍保存，盡量縮短血漿樣本程所需的時間，并對分析方法的穩(wěn)定性進行了完整的驗證。由于溶液的粘度逡逑會增大操作誤差，因此選用５０％甲醇水作為工作液配置過程中的溶媒。通過逡逑優(yōu)化，我們建立了能夠測定微量血漿樣本中拉氧頭孢濃度的高效液相色譜分逡逑法。該方法靈敏度高，所需樣本量少，操作簡便快速，適用于在新生兒中進逡逑物濃度監(jiān)測。逡逑

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本文編號：2762299