【摘要】：Ⅲ型受體酪氨酸激酶包括PDGFRα,PDGFRβ,CSF-1R,KIT和FLT3,這些激酶以同源二聚體或者雜合二聚體執(zhí)行功能。Ⅲ型受體酪氨酸激酶在多種癌癥如急性髓性白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病、肺動脈高壓、胃腸間質(zhì)瘤、黑色素瘤等癌癥中有著重要的作用,是研究的熱點激酶。FDA批準的具有Ⅲ型受體酪氨酸激酶活性的小分子大多是多靶點抑制劑,并且很多抑制劑不能克服耐藥突變,因此,我們通過type Ⅱ激酶抑制劑的設(shè)計合成策略,我們設(shè)計合成了高選擇性或者克服耐藥突變的四個type Ⅱ激酶抑制劑。一、CHMFL-FLT3-335能夠克服不同位點以及不同長度的FLT3內(nèi)部串聯(lián)突變。CHMFL-FLT3-335對于FLT3 wt有8倍的選擇性,cKIT激酶超過300倍的選擇性。在FLT3-ITD 陽性的AML細胞系中能夠抑制FLT3及其下游的磷酸化,從而抑制細胞的增殖,將細胞周期阻滯在G0/G1期,誘導細胞產(chǎn)生凋亡。CHMFL-FLT3-335能夠抑制FLT3-ITD 陽性的病人原代細胞的增殖。CHMFL-FLT3-335在大鼠體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)較好,并且在MV4-11的小鼠移植瘤模型上有很好的腫瘤抑制效果。二、CHMFL-FLT3-362在FLT3-ITD突變體和FLT3 wt之間在蛋白酶活上獲得30倍選擇性,在BaF3工程細胞的活性檢測中獲得10倍選擇性。此外,CHMFL-FLT3-362對于不同插入位點不同插入長度的ITD突變均有很好的抑制。此外,它還對cKIT激酶具有很高的選擇性,并且有良好的體內(nèi)藥效。CHMFL-FLT3-362有望成為FLT3介導的病理學有價值的研究工具以及新的治療FLT3-ITD 陽性的AML的候選藥物。三、通過type Ⅱ激酶抑制劑片段組合的方法,我們設(shè)計合成了新型的cKIT激酶抑制劑CHMFL-KIT-64。該化合物對于cKIT wt和廣譜的cKIT突變型均有很強的抑制作用。CHMFL-KIT-64在不同的種屬間的藥代動力學參數(shù)較好。在c-KIT T670I,D820G以及Y823D的BaF3細胞移植瘤模型上以及cKIT wt的病人原代細胞上呈現(xiàn)出很好的抑瘤效果,這使得CHMFL-KIT-64的對于cKIT wt/mut驅(qū)動的胃腸間質(zhì)瘤和AML可能是一個新的潛在的治療候選藥物。四、通過type Ⅱ激酶抑制劑的設(shè)計方法得到了一個新的type Ⅱ選擇性PDGFR激酶抑制劑CHMFL-PDGFR-401。該化合物選擇性抑制PDGFRα和PDGFRβ而不抑制cKIT、FLT3、BCR-ABL,并且該化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)較好,體內(nèi)最高藥物濃度Cmax達3659 ng/mL,口服生物利用度高達92%,適用于口服給藥。CHMFL-PDGFR-401在EOL-1的移植瘤小鼠模型上,口服給藥100 mg/kg/d劑量下,抑瘤率高達90%以上。
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914
【圖文】：

Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ邋ｓｉｇｎａｌ逡逑ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ逡逑圖１．１受體釀l#酸激酶結(jié)構(gòu)示意圖１４１逡逑１．２邋ＩＩＩ型受體酪氨酸激酶逡逑ＩＩＩ型受體酪氨酸激酶又稱為ＰＤＧＦ受體酪氨酸家族，包括ＰＤＧＦＲｃｔ，ＰＤＧＦＲｐ，逡逑ＣＳＦ－１Ｒ邋（Ｅｍｓ），邋ＫＩＴ和ＦＬＴ３，這些激酶以同源二聚體或者雜合二聚體執(zhí)行功能。逡逑ＩＩＩ型受體酪l#酸激酶的結(jié)構(gòu)特點是由５個類Ｉｇ區(qū)，１個跨膜區(qū)（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ逡逑ｄｏｍａｉｎ，邋ＴＭ），由激酶插入?yún)^(qū)分開的２個胞內(nèi)區(qū)（ＴＫ１和ＴＫ２）和一個Ｃ－端區(qū)構(gòu)逡逑成。配體結(jié)合到受體酪氨酸激酶上促進受體的二聚以及特定氨基酸的磷酸化傳導。逡逑１．２．邋１邋ＦＬＴ３激酶以及其抑制劑逡逑ＦＬＴ３基因位于１３ｑｌ２染色體上，ＦＬＴ３又稱為ＣＤ１３５，有２４個外顯子，ＦＬＴ３逡逑是細胞因子ＦＬＴ３配體（即ＦＬＴ３Ｌ）的受體。ＦＬＴ３的結(jié)構(gòu)主要包括５個類Ｉｇ的逡逑胞外區(qū)、１個跨膜區(qū)、１個近膜區(qū)以及激酶區(qū)

激酶（ＴＫ）結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)區(qū)構(gòu)成。酪氨酸激酶ＴＫ結(jié)構(gòu)域又分為三磷酸腺苷逡逑（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ邋ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，邋ＡＴＰ）結(jié)構(gòu)域（ＴＫ１）和a愃嶙潑福ǎ穡瑁錚螅穡瑁錚簦潁幔睿螅媯澹潁幔螅澹╁義轄峁褂潁ǎ裕耍玻╁澹郟保玻藎ㄍ跡保常粒Ｆ湎嚶ε涮甯上赴蜃櫻櫻茫棋澹ǎ螅簦澹恚悖澹歟歟媯幔悖簦錚潁┯脲義習飩峁褂蚪岷閑緯啥厶�，蒂Z擄是裕私峁褂蛑械慕で希擔叮肝緩停擔罰板義銜壞睦野彼岱⑸隕砹姿嶧�，进一步激烩S掠胃髦中藕糯夾вΦ淖粵姿嶧�，传辶x系莞髦中藕諾�。ｃＫＩｍ嵚游主要的信号通路有ＰＩ３Ｕb藕磐罰剩粒耍櫻裕粒孕藕磐ㄥ義下罰遙粒櫻牛遙誦藕磐罰櫻遙眉易寮っ感藕磐芬約埃校蹋瞇藕磐返齲ㄍ跡保常洛澹�，辶x希悖耍桑孕藕磐返募せ鈄鈧棧崠俳赴腦鏨�、分翈r約白櫓墓壬�、存活｀P保常藎義弦虼�，ｃＫＩＴ是臍ぐ肿领\邢蛑瘟頻娜讓虐械闃�。辶x希悖耍桑約っ鋼饕諼賦渲柿�、褐G亓鲆約鞍籽≈斜澩锪扛擼欽餿皺義習┲⒅瘟浦械鬧匾瘟瓢斜輟Ｔ諼賦渲柿鮒

本文編號：2759190