【摘要】：艾代拉利司片是全球首個高選擇性口服磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑,用于治療復發(fā)性慢性淋巴細胞白血病、復發(fā)性濾泡性淋巴瘤和復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤等惡性腫瘤,具有良好的臨床療效,且安全性及耐受性均較好。目前我國尚無艾代拉利司及其制劑的進口或生產(chǎn),因此研究艾代拉利司的合成工藝使之能工業(yè)化生產(chǎn)并建立艾代拉利司片的質量評價方法就顯得意義重大。本文首先對艾代拉利司的合成路線進行了研究,以2-氨基-6-氟苯甲酸為起始原料,經(jīng)過縮合反應、脫Boc反應、親核取代反應得到艾代拉利司,所得產(chǎn)物艾代拉利司純度99.7%。在縮合反應中,考察了反應溫度、投料比等因素,該步反應收率為63%。在脫Boc反應中,通過考察常溫反應條件下的反應溶劑、反應時間和三氟乙酸用量,確定在8-24h反應時間內,控制三氟乙酸/二氯甲烷比例為50%,能有效減少產(chǎn)物降解,該步反應收率為95.5%。在親核取代反應中,通過溶劑篩選確定異丙醇作為親核取代反應的溶劑,并考察了反應溫度、反應時間、SM2/6-氯嘌呤投料比及二異丙基乙胺用量等因素,使親核取代反應易于進行,降低雜質的生成;同時通過對結晶溶劑、結晶溫度和結晶時間的考察,確定了最佳結晶工藝,即在45-50℃結晶溫度條件下采用2.5V丙酮溶劑結晶1-4h,該步反應收率為64.4%。其次,建立和優(yōu)化了艾代拉利司片質量評價分析方法,包括艾代拉利司含量及含量均勻度、雜質及溶出度方法。經(jīng)專屬性試驗證實,空白溶劑、空白輔料均不干擾主成份的測定,可能出現(xiàn)的降解產(chǎn)物均不干擾主成份、雜質的測定,可有效地分離和檢測樣品中的主成份和雜質,所建立的方法具有良好的專屬性。線性系數(shù)達0.999以上,說明方法具有良好的線性,靈敏度高、準確度好,能有效地控制藥品的質量。經(jīng)過優(yōu)化的艾代拉利司合成工藝過程對環(huán)境相對友好,收率高,已實現(xiàn)中試放大生產(chǎn),產(chǎn)品和各雜質經(jīng)1H NMR、13C NMR確證了結構,其中雜質1為艾代拉利司合成過程中的中間體,雜質2和雜質3為艾代拉利司合成過程中產(chǎn)生的工藝雜質,雜質4為艾代拉利司在強堿條件下水解開環(huán)產(chǎn)生的降解雜質。所建立的艾代拉利司片質量評價分析方法適用于艾代拉利司片含量及含量均勻度、雜質、溶出度和溶出曲線的檢測,為艾代拉利司片的質量控制提供強有力的技術支撐。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ463;R927.1
【圖文】：

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ａ＾ｎＸ）逡逑ＴＢＡＢ逡逑■邋ＮＨＩ＞逡逑Ｖｎｈ逡逑圖１－２艾代拉利司合成路線二逡逑方法總體上與艾科斯公司報道的路線相似，雖然在酰胺化反應以及縮合反逡逑，使用了縮合劑代替酰化試劑，減少了對設備的腐蝕，但是在還原硝基的時逡逑到了大量的金屬還原劑，產(chǎn)生大量固廢，并對環(huán)境造成污染，不利于工業(yè)化逡逑以２－氨基－６－氟苯甲酸為起始原料逡逑線三：文獻［１１］報道了以２－氨基－６－氟苯甲酸為起始原料，通過�；磻h(huán)逡逑，再脫乙酰基保護生成中間體丨0，之后有兩種路線，一是中間體１０與保護逡逑嘌呤進行偶聯(lián)，最后脫保護得到目標產(chǎn)物；二是中間體１０脫氫后在手性試逡逑用下通過與６—氨基嘌呤偶聯(lián)得到艾代拉利司。合成路線如圖１－３所示。逡逑Ｃ００Ｈ

合物１３）與６－氨基－嘌呤反應生成中間體１４，再與起始原料２－氨基－６－氟苯f袼嵩詿咤義匣磷饔孟戮劑從ι芍屑涮澹保擔詈笥氡槳販從Φ玫槳盡：銑陜峰義舷呷繽跡保此盡ｅ義希板義希板危罰齲危危儒義希澹駑澹五澹眨停螅希裕牛粒模茫停希兀掊危保玻灣澹停澹粒懾澹椋鑠澹齲澹幔睿邋澹校茫灣澹埃掊義希希儒澹埽苠危玻校潁椋洌椋幔澹模停疲保玻埃兀哄危玻╁澹棋義希保沖危保村危ǎ伲

本文編號：2759279